Ezetimib

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Ezetimib
Andere Namen	IUPAC: (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)- 3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-on
Summenformel	C24H21F2NO3
CAS-Nummer	163222-33-1
PubChem	150311
ATC-Code	C10AX09
DrugBank	DB00973
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Cholesterol-Resorptionshemmer
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	409,43 g·mol−1
Schmelzpunkt	164−166 °C [1]
Sicherheitshinweise
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Ezetimib (Hersteller: MSD Sharp & Dohme) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Azetidone und hemmt die Resorption des Cholesterins am Bürstensaum der Zottenzellen des Dünndarms.

Klinische Angaben

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine klinischen Daten vor.^[3]

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Eine 12-fache Erhöhung des Plasmaspiegels von Ezetimib wurde nach gleichzeitiger Einnahme von Ciclosporin bei einem nierentransplantierten Patienten mit sehr stark eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet.^[3]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Die Nebenwirkungen der Simvastatin/Ezetimib-Kombination bewegten sich auf dem Niveau der Simvastatin-Monotherapie, jedoch wurden in der SEAS-Studie vermehrt Krebsfälle unter Ezetimib gesehen.^[4][5]

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Über die Nahrung zugeführtes (exogenes) wird ebenso wie das über die Galle ausgeschiedene (biliär endogene) Cholesterin zu 50 % weniger über den Dünndarm aufgenommen. Über eine Erhöhung der endogenen Cholesterinproduktion in der Leber reduziert sich der Effekt letztlich auf eine max. 20 %ige Senkung der Serumspiegel des LDL-Cholesterins.

Bei einer gleichzeitigen Senkung der Triglyzerid-Spiegel um 5,7 % und einer nur schwach ausgeprägten Erhöhung der HDL-Konzentration ist die Wirkung somit geringer als nach Gabe von Statinen, so dass Ezetimib bislang nur als Reservemedikament bei einer Unverträglichkeit der Statine oder Resorptionshemmern wie Colestyramin zu sehen ist. Allerdings führt die Kombination mit Statinen zu einer weiteren signifikanten Senkung der LDL-Werte als Surrogatparameter für schwerwiegende Herz-Kreislauferkrankungen.

Sonstige Informationen

Studien

Bis 2010 lagen keine Studien vor, die die Verminderung von Krankheitshäufigkeit und Sterblichkeit als erstrangiges Ziel zeigen könnten. Keine veröffentlichte Studie lief länger als 3 Monate, untersucht wurden nur indirekte Krankheitszeichen (Surrogatparameter) wie Blutwerte oder die Dicke der Schlagaderwand (Intima-Media-Dicke).^[6]

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Schreiben vom 20. Mai 2010 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung von Ezetimib (in der Mono- oder Kombinationstherapie) bei Patienten mit Hypercholesterinämie beauftragt. Im Fazit des Vorberichtes heißt es: "Es gibt keinen Beleg für einen Nutzen oder einen Schaden einer Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie mit Ezetimib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo. Dies gilt sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie. Für die Monotherapie lagen keine Studien vor. Es gibt ebenfalls keinen Beleg für einen Zusatznutzen bzw. einen geringeren Nutzen oder für einen größeren oder geringeren Schaden von Ezetimib im Vergleich zu anderen Lipidsenkern sowie zu nichtmedikamentösen Behandlungsformen. Dies gilt sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie. Für die Monotherapie lagen keine Studien vor."^[7]

EASE-Studie ( Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness) an 3030 bisher unzureichend behandelten Patienten: Für sechs Wochen erhielten 2010 von ihnen Statin plus Ezitimib bzw. 1020 Statin plus Placebo. Es kam zu einer signifikanten Senkung des LDL-Cholesterins um 26 Prozent gegenüber 3 Prozent. Behandlungsziel war ein LDL-Cholesterinwert von 95 mg/dl. Mit Placebo erreichten das 21 Prozent, mit Ezitimib 71 Prozent.^[8]

Langzeitstudien zur Beurteilung der Sicherheit und des Langzeitnutzens wurden noch nicht abgeschlossen. Die IMPROVE-IT Studie (Beginn: Oktober 2005) wird voraussichtlich bis Juni 2013 laufen.^[9] Die Publikation der ENHANCE-Studie wurde lange verzögert. Auf öffentlichen und politischen Druck hin wurden am 14. Januar 2008 einige Resultate der ENHANCE-Studie durch die Ezetimib-Hersteller in den USA vorveröffentlicht: Beim Primärendpunkt – der Intima-Media-Dicke – gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Simvastatin/ Ezetimib und Simvastatin allein. Nur eine größere Senkung des LDL Spiegels gegenüber der Simvastatin Monotherapie wurde erreicht; diese war allerdings kein erstrangiges Studienziel.^[10][11]

Österreich

In Österreich werden die Kosten der Verordnung von den Krankenkassen übernommen, sofern unter laufender Statintherapie bei Patienten mit klinisch manifester Arteriosklerose (KHK) und/oder Diabetes mellitus das LDL höher als 113 mg/dl bleibt.

Handelsnamen

Monopräparate

Ezetrol (D, A, CH)

Kombinationspräparate

• mit Simvastatin: Inegy (D, A, CH)

Einzelnachweise

1. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 668, ISBN 978-0-911910-00-1.
2. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
3. ↑ ^{a b} Ezetimib (Ezetrol®) - Information der KBV im Rahmen des § 73 (8). In: Wirkstoff AKTUELL 03/ 2003 (aktualisiert). KBV in Kooperation mit der AkdÄ, 1. November 2005, S. 2, abgerufen am 8. September 2010 (221 kB, Kopieren von Inhalt zulässig): „Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine klinischen Daten vor“ .
4. ↑ Kastelein, John J.P. et al.: Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. In: N Engl J Med. Nr. 358, 2008, S. 1431–1443 (Artikel).
5. ↑ Peto, Richard et al.: Analyses of Cancer Data from Three Ezetimibe Trials. In: N Engl J Med. 2008 (Artikel).
6. ↑ Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in Anlage IV: Therapiehinweis zu Ezetimib vom 17. Dezember 2009. In: Deutsches Ärzteblatt, 107 (15), 16. April 2010. Gemeinsamer Bundesausschuss, 13. April 2010, S. A-725, abgerufen am 8. September 2010 (87 kB): „Studien, die Effekte auf die Mortalität oder Morbidität untersuchten, sind zu Ezetimib nicht publiziert“ .
7. ↑ Ezetimib bei Hypercholesterinämie IQWIG Kurzfassung Vorbericht A10-02 (26. April 2011).
8. ↑ Große Studie bestätigt Nutzen von Ezetimib. In: Ärzte Zeitung vom 12. März 2004. Ärzte Zeitung Verlags-GmbH, abgerufen am 8. September 2010: „Kein Patient war mit dieser Therapie, gemessen an den in den US-Leitlinien empfohlenen Zielwerten für die Cholesterinsenkung, zu Studienbeginn befriedigend eingestellt“ .
9. ↑ Registereintrag der IMPROVE-IT-Studie bei clinicaltrials.gov, Stand 17.August 2010, abgerufen am 8. September 2010.
10. ↑ Lipidsenker Ezetimib versagt in Endpunkt-Studie. Deutsches Ärzteblatt online, 15. Januar 2008.
11. ↑ Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Provides Results of the ENHANCE Trial. Pressemitteilung, 14. Januar 2008.

Weblinks

• Klement, Alfred: Neues Therapieprinzip bei KHK: Cholesterol-Resorptionshemmung mit Ezetrol®. In: Österreichische Apotheker-Zeitung, 59. Jahrgang, 17. Januar 2005, Nr. 2, S.69 - 70. Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft m.b.H., 12. Januar 2005, abgerufen am 8. September 2010 (1,85 MB). 
• Ezetimib (Ezetrol®) - Information der KBV im Rahmen des § 73 (8). In: Wirkstoff AKTUELL 03/ 2003 (aktualisiert). KBV in Kooperation mit der AkdÄ, 1. November 2005, abgerufen am 8. September 2010 (221 kB): „wenn die Therapie mit einem Statin nicht ausreicht oder nicht vertragen wird“ 
• Schlüsselprotein für Wirkmechanismus von Ezetimib entdeckt. In: Journal Med, Infos für Ärzte vom 22. März 2004. rs media GmbH, 22. März 2004, abgerufen am 8. September 2010 (Quelle: MSD). 

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