Gardasil

HPV-Impfstoffe sind Impfstoffe, die gegen bestimmte, sexuell übertragbare humane Papillomviren (HPV) schützen. Es sind derzeit drei HPV-Impfstoffe zugelassen: Gardasil und Silgard richten sich gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 (Vierfach-Impfstoff, tetravalenter Impfstoff), Cervarix hingegen ausschließlich gegen die HPV-Typen 16 und 18 (bivalenter Impfstoff). Die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 werden für 70 % aller Zervixkarzinome (Gebärmutterhalskrebs) bei der Frau verantwortlich gemacht. Die Papillomaviren vom Typ 6 und 11 sind primär verantwortlich für die Entstehung von Genitalwarzen (Feigwarzen). Die Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs hinsichtlich der Vorbeugung von Vorstufen des Gebärmutterhalskrebses durch die entsprechenden HPV-Typen lag in klinischen Studien bei 98–100 %. HPV-Impfstoffe gelten als gut verträglich und sicher. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind lokale Reaktionen wie Rötung, Schwellung und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Entwicklung

Ein von Sanofi Pasteur MSD Sharp & Dohme hergestellter Vierfach-Impfstoff wurde im Juni 2006 zunächst in den USA und von der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA im September 2006 mittels des zentralen Zulassungsverfahrens in den Ländern der Europäischen Union zugelassen. In Europa wird er unter dem Handelsnamen Gardasil bzw. Silgard vertrieben. Der Impfstoff enthält gereinigte, rekombinant hergestellte L1-Proteine aus dem Kapsid der vier Papillomvirustypen 6, 11, 16 und 18, die sich spontan zu Virus-like particles (VLP) zusammenlagern.^[1] Laut Europäischer Arzneimittelagentur wurden bis Januar 2008 in Europa bereits 1,5 Millionen Patientinnen mit Gardasil geimpft.^[2]

Die Zulassung für den von GlaxoSmithKline entwickelten bivalenten Impfstoff, der unter dem Handelsnamen Cervarix vertrieben wird, wurde im Mai 2007 in Australien und am 20. September 2007 für die Europäische Union erteilt. Dieser Impfstoff enthält ebenfalls rekombinante L1-Proteine aus dem Kapsid in VLPs, jedoch nur der Papillomvirustypen 16 und 18.^[3]

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffes (Gardasil) wurde in vier placebokontrollierten, randomisierten und doppelblinden Phase II- und Phase III-Studien untersucht. Bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung nicht mit den entsprechenden humanen Papillomaviren infiziert waren, konnte durch die Impfung eine Infektion in 96 – 100 % der Fälle verhindert werden. Bei den geimpften Studienteilnehmerinnen konnte durch die Impfung das Auftreten von Vorstufen des Gebärmutterhalskrebses (cervikale intraepitheliale Neoplasien, CIN; einem Surrogatmarker für Gebärmutterhalskrebs), die durch die entsprechenden HPV-Typen verursacht wurden, in 98 – 100 % der Fälle verhindert werden. Beispielsweise wurde in der sogenannten Future II-Studie das Auftreten von CIN Grad 2 oder schwereren Vorstufen des Gebärmutterhalskrebses registriert. Während in der Gruppe der geimpften Frauen (insgesamt 5305 Frauen) ein Fall von CIN auftrat, kam es in der Gruppe der Frauen, die mit Placebo geimpft wurden (5260 Frauen) zu 42 Fällen. Darüber hinaus schützte die Impfung in 98 – 100 % der Fälle vor der Entwicklung von anogenitalen Warzen.^[4][5]

Bezieht man Frauen mit zu Studienbeginn bestehenden Infektionen durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und/oder 18 in die Auswertung mit ein und auch solche, die weniger als die 3 erforderlichen Impfdosen erhielten, ist die Wirksamkeit von Gardasil gegenüber durch die entsprechenden HPV-Typen verursachten Vorstufen des Gebärmutterhalskrebs geringer, aber immer noch vorhanden. In der für die Zulassung durchgeführten kombinierten Interimsanalyse der vier relevanten Wirksamkeitsstudien lag die Wirksamkeit bei 39 %.^[1]

Cervarix schützt gegen die krebserregenden HPV-Typen 16 und 18, statistische Signifikanz konnte für dieses Medikament in einer großen Studie nur für HPV 16 nachgewiesen werden. Klinische Daten liegen für Cervarix bisher über einen Zeitraum von 5,5 Jahren vor.^[6]

Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren entwickelten nach Impfung eine Immunität. Die protektive Wirksamkeit bei Männern wurde bislang nicht untersucht. Für homosexuelle Männer läuft eine weltweite Medizinstudie zur Vorbeugung vor Geschlechtskrankheiten, insbesondere Feigwarzen, ferner Studien mit dem HPV-Impfstoff. Ziel ist eine Schutzimpfung zur Vorbeugung gegen Anal- und Peniskrebs, deren Entstehung ebenfalls mit Infektionen mit HPV in Verbindung gebracht wird. Aufgrund des Übertragungsweges besteht für homosexuelle Männer ein erhöhtes Risiko, ein Analkarzinom zu entwickeln.

Impfempfehlung

Deutschland

Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt die Impfung gegen die HPV-Typen 16 und 18 für alle Mädchen von 12 bis 17 Jahren. Über dieses Alter hinaus liegt eine Impfung in der Entscheidung der Frau und des Arztes.

Die Grundimmunisierung erfolgt mittels dreier intramuskulärer Injektionen, die je im Abstand von zwei und sechs  Monaten nach der Erstinjektion (Gardasil) bzw. nach einem und sechs Monaten (Cervarix) verabreicht werden. Die Medikamente kosten ungefähr 480 € in Deutschland bzw. 600 € in Österreich. In Deutschland übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen die Impfkosten für Mädchen zwischen 12 und 17 Jahren. Einige Krankenkassen übernehmen die Kosten für die Impfung von Frauen bis zum 26. Lebensjahr. Ob eine Auffrischimpfung erforderlich wird, ist derzeit nicht bekannt.

Beide Impfstoffe wirken vorbeugend; eine bereits bestehende HPV-Infektion kann nicht behandelt bzw. beseitigt werden. Ebenso wenig können die Folgen einer solchen Infektion, wie beispielsweise Gebärmutterhalskrebs oder dessen Vorstufen mittels einer Impfung behandelt werden. Die Vorsorgeuntersuchung zur frühzeitigen Erkennung des Gebärmutterhalskrebses (Pap-Test) wird trotz Impfung weiterhin empfohlen.

Autoren des arznei-telegramms sind der Meinung, dass sich eine Empfehlung zur Impfung aufgrund der derzeitigen Datenlage nicht aussprechen lasse. Zwar bestätigen die Autoren, dass die Impfung der Gruppe der Frauen, die mit keinem der HPV-Typen, gegen die der Impfstoff gerichtet ist, infiziert waren, fast vollständigen Schutz gegen Dysplasien des Gebärmutterhalses, der Vulva und der Vagina sowie vor Genitalwarzen bietet. Es sei jedoch nicht klar, wie die Impfung sich auf die Gesamtzahl der Zervixdysplasien auswirke.^[7]

Schweiz

Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) und die Eidgenössische Kommission für Impffragen (EKIF) empfehlen die Impfung aller Mädchen im Alter von 11 bis 14 Jahren gegen humane Papillomaviren. Eine Nachholimpfung wird für weibliche Jugendliche bis zum 20. Altersjahr empfohlen. Von der Impfung für Knaben wird abgeraten.^[8]

Für weibliche Jugendliche bis zum 20. Altersjahr werden die Kosten der HPV-Impfung durch die obligatorische Krankenversicherung übernommen.^[9] Voraussetzung ist, dass die Leistung im Rahmen eines kantonalen Impfprogrammes erbracht wird. Der Preis pro Dosis für den Impfstoff Gardasil wurde auf 140 Franken festgelegt.^[10] Die gesamte Rückerstattungspauschale für die Krankenkassen beträgt pro Impfung 159 Franken.

Unerwünschte Wirkungen

Zur Verträglichkeit der HPV-Impfung lagen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten aus mehreren klinischen Studien mit über 20.000 Teilnehmerinnen vor. Seit der Zulassung von Gardasil wurden weltweit mehrere Millionen Mädchen und Frauen geimpft. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise durch die HPV-Impfung verursacht werden, wird in speziellen Überwachungsprogrammen registriert. Die amerikanische Zulassungsbehörde für Arzneimittel (FDA), die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) bezeichnen die HPV-Impfung als sicher und gut verträglich.^[11][1][3]

Die in den kontrollierten Studien am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren bei beiden Impfstoffen lokale Reaktionen (Rötung, Schwellung und Schmerzen) an der Einstichstelle. In den Studien zu Gardasil traten lokale Reaktionen bei etwa 83 % der Frauen in der Impfgruppe und bei 73 % der Frauen in der Placebogruppe auf. Die häufigsten systemischen Reaktionen waren Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskelschmerzen und Übelkeit; sie traten in gleicher Häufigkeit in der Impf- und Placebogruppe auf. Fieber wurde bei 10–15 % der Frauen sowohl in der Impf- als auch in der Placebogruppe gemessen. Schwerere unerwünschte Wirkungen traten ebenfalls gleich häufig in der Impf- und Placebogruppe auf und bestanden in einer Einengung der Atemwege (Bronchospasmus), Gastroenteritis, Erhöhung des Blutdrucks, starken Kopfschmerzen, Schmerzen an der Einstichstelle und verminderter Beweglichkeit im benachbarten Gelenk. In einer Studie, die das Auftreten von chronischen Krankheiten bis zu 4 Jahre nach Gabe des HPV-Impfstoffs oder des Placebos untersuchte, zeigte sich, dass bei 3 % der Frauen in der Impfgruppe eine chronische Krankheit aufgetreten war. In der Placebogruppe lag der Anteil neu aufgetretener chronischer Krankheiten bei 5 %. Hinsichtlich aufgetretener Todesfälle zeigte eine Metaanalyse der klinischen Studien, dass Todesfälle gleich häufig in Impf- und Placebogruppe auftraten und zumeist durch Unfälle verursacht waren. Für keinen der Todesfälle wurde die Impfung als Ursache angesehen.^[5][12]

Seit der US-Zulassung des HPV-Impfstoffs Gardasil im Juni 2006 sind bei der FDA und bei den Centers for Disease Control and Prevention im Rahmen von Überwachungsprogrammen bis zum August 2008 10.326 Berichte über mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei etwa 20 Millionen verabreichter Dosen Impfstoff eingegangen. Die überwiegende Zahl der unerwünschten Wirkungen (94 %) wurde als nicht schwerwiegend eingestuft und bestand in lokalen Reaktionen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber und Synkopen. 6 % der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren schwerwiegend. Als schwerwiegend wurden Fälle definiert, bei denen es zu einer Krankenhausaufnahme, zu einer lebensbedrohlichen Erkrankung, zu einer irreversiblen Behinderung oder zum Tod kam. Beispielsweise wurden im zeitlichen Zusammenhang mit der Impfung aufgetretene Erkrankungen an einem Guillain-Barré-Syndrom, Thrombosen sowie Todesfälle gemeldet. Alle schwerwiegenden Fälle wurden hinsichtlich einer möglichen Verursachung durch Gardasil untersucht; in keinem Fall konnte ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Impfung und der jeweiligen Erkrankung nachgewiesen werden.^[11] In Einzelfällen wurden eine Schwellung der Lymphknoten (Lymphadenopathie) sowie leichte anaphylaktoide Reaktionen berichtet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Hinsichtlich der Sicherheit einer Impfung mit HPV-Impfstoffen während der Schwangerschaft existieren nur begrenzte Daten aus klinischen Studien. Diese zeigten jedoch kein erhöhtes Risiko für den Embryo oder den Fetus. Ebenso liegen keine Hinweise für unerwünschte Wirkungen der Impfung während der Stillzeit vor.^[13] Obwohl weder Tierexperimente noch die vorhandenen Daten aus klinischen Studien beim Menschen Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen geben, wird eine Impfung während der Schwangerschaft derzeit von der STIKO jedoch nicht „als bedenkenlos“ eingestuft und die Hersteller raten von der Anwendung während der Schwangerschaft ab.^[14]

Therapeutische HPV-Impfstoffe

Zusätzlich zu den präventiven Impfstoffen, wie z.B. Gardasil und Cervarix, werden Forschung und etliche klinische Studien durchgeführt, die das Ziel haben therapeutische HPV-Impfstoffe zu entwickeln. Meistens konzentrieren sich diese Impfstoffe auf die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18. Man hofft einen Impfstoff entwickeln zu können, der auch bei bestehenden HPV-Infektionen, bzw. schon entstandenen Tumoren oder deren Vorstufen, wirksam ist und die HP-Viren durch eine Immunreaktion vollständig entfernen kann.

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Europäische Arzneimittelagentur: Gardasil – European Public Assessment Report. Online hier einsehbar, zuletzt zugegriffen am 14. Februar 2009.
2. ↑ Pressemitteilung der EMEA vom 24. Januar 2008 zur Sicherheit von Gardasil (PDF)
3. ↑ ^{a b} Europäische Arzneimittelagentur: Cervarix – European Public Assessment Report. Online hier einsehbar, zuletzt zugegriffen am 14. Februar 2009.
4. ↑ Diane M. Harper, Martin S. Hirsch, Barbara H. McGovern: Human papillomavirus vaccines. In: D. S. Basow (Hrsg.): UpToDate. UpToDate, Waltham, MA, 2008.
5. ↑ ^{a b} L. Rambout, L. Hopkins, B. Hutton, D. Fergusson: Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. In: CMAJ. 2007 Aug 28;177(5):469–79. PMID 17671238
6. ↑ Paavonen J at el. "Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial." The Lancet 2007; doi:10.1016/S0140-6736(07)60946-5
7. ↑ a-t 2007; 38: 57-9: HPV-Impfstoff Gardasil: Nutzen zu hoch eingeschätzt?
8. ↑ HPV-Empfehlungen zur Impfung, Stand Februar 2008 (PDF)
9. ↑ HPV-Impfung, Kostenübernahme durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung, Bulletin BAG 2008; Nr. 8: 152-153 (PDF)
10. ↑ [http://www.gdk-cds.ch/fileadmin/pdf/Themen/Gesundheitssystem_und_Strategien/Praevention/Krebspraevention/Medienorientierung_20080915/RT_PP_PK_1.2_20080915_d.pdf HPV-Impfprogramme in den Kantonen, P. Pesenti, Medienorientierung vom 15.9.2008
11. ↑ ^{a b} CDC: Reports of Health Concerns Following HPV Vaccination
12. ↑ Francisco A. R. Garcia, Debbie Saslow: Prophylactic Human Papillomavirus Vaccination: A Breakthrough in Primary Cervical Cancer Prevention. In: Obstet Gynecol Clin N Am 2007 Dec;34(4):761–81. PMID 18061868
13. ↑ Ulrich Heininger: Impfratgeber. Impfempfehlungen für Kinder, Jugendliche und Erwachsene. 5. Auflage. Uni-Med Verlag, Bremen 2009. ISBN 978-3-8374-1101-0. S. 99–102.
14. ↑ EB (Epidemiologisches Bulletin: Impfung gegen Humane Papillomaviren (HPV) für Mädchen von 12 bis 17 Jahren - Empfehlung und Begründung. EB 2007, 12:97-103

Literatur

• Speck LM: Vaccines for the prevention of human papillomavirus infections. Skin Therapy Lett. 2006 Jul-Aug;11(6):1-3. Volltext: [1]
• Schmiedeskamp MR: Human papillomavirus vaccines, Ann Pharmacother. 2006 Jul-Aug;40(7-8):1344-52; quiz 1494-5. Epub 2006 Jul 18.
• Ingrid Zechmeister, Birgitte Freiesleben de Blasio, Philipp Radlberger et al.: Ökonomische Evaluation der Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV-Impfung) in Österreich. HTA-Projektbericht 2007; 9. Text online als pdf-Datei erhältlich, zuletzt eingesehen am 11. November 2008
• Damm O, Nocon M, Roll S, Vauth C, Willich SN, Greiner W: Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV) zur Prävention HPV 16/18 induzierter Zervixkarzinome und derer Vorstufen. Schriftenreihe Health Technology Assessment, 2009, Band 83, 1. Auflage Text online als pdf-Datei erhältlich, zuletzt eingesehen am 11. März 2009

Weblinks

• Informationen des Robert Koch-Instituts zu HPV-Impfstoffen
• Empfehlung der STIKO (Ständigen Impfkommission) zur HPV-Impfung
• Informationen des Paul-Ehrlich-Instituts zu HPV-Impfstoffen
• Veröffentlichungen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) zu Gardasil und zu Cervarix
• Webseite des Krebsinformationsdienstes des Deutschen Krebsforschungszentrums

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