Yamaguchi-Cyclisierung

Das Yamaguchi-Verfahren, auch Yamaguchi-Cyclisierung genannt, dient zur Herstellung von Makroliden (auch Makrolactonen) aus leicht zugänglichen Hydroxycarbonsäuren. Makrolide besitzen vielfältige Anwendungen, etwa als Makrolidantibiotika oder Antimykotika. Die Reaktion der Hydroxycarbonsäure mit 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid führt zu einer Zwischenstufe, die unter Abspaltung von 2,4,6-Trichlorbenzoesäure intramolekular den Ringschluss zum Endprodukt ausführt.

Mechanismus

Mechanismus der Cyclisierung

(1) Die Säuregruppe der Hydroxycarbonsäure (I) greift nucleophil die durch das Chlorid aktivierte Carbonylgruppe des Reagenzes II an, woraufhin ein Anhydrid gebildet wird; als Nebenprodukt wird Chlorwasserstoff frei.

(2) Die Hydroxylgruppe des Edukts I greift nucleophil am stark positivierten Kohlenstoff der ursprünglichen Säuregruppe der Verbindung I an. Der Ringschluss zum Lacton (Lactonisierung) erfolgt unter Bildung von 2,4,6-Trichlorbenzoesäure als Nebenprodukt.

Anwendung

Die Makrolactonisierung ist ein wichtiger Schritt bei der Synthese vieler Naturstoffe oder auch künstlicher Makrolide, die als Arzneistoffe einsetzbar sind. Ein praktisches Beispiel ist in der Synthese des Krebsmedikaments Epothilon A zu finden.

Referenzen

• J. Mulzer, Angew. Chem. 1991, 103, 1484
• D. Sawada, M. Shibasaki, Angew. Chem. 2000, 112, 215