Entinostat

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Entinostat
Andere Namen	(Pyridin-3-yl)methyl ({4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl}methyl)carbamat MS-275 SNDX-275
Summenformel	C21H20N4O3
CAS-Nummer	209783-80-2
PubChem	4261
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Zytostatikum
Wirkmechanismus	HDAC1&3
Eigenschaften
Molare Masse	376,4 g·mol−1
Sicherheitshinweise
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Keine Einstufung verfügbar R- und S-Sätze R: siehe oben S: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Entinostat ist ein Klasse 1 HDAC-Inhibitor, mit besonderer Affinität zu HDAC1&3 und soll somit als Zytostatikum verwendet werden. Momentan befindet sich Entinostat in Phase-2 der Klinischen Studie und wird von dem Pharmaunternehmen Syndax entwickelt.

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Die HDAC-Enzyme, die von der 2′-Aminogruppe des Entinostat gehemmt werden, regulieren die Genexpression durch Deacetylierung von Lysinresten in Histonen. Durch Hemmung der HDAC-Enzyme kommt es zum vermehrten Vorliegen von acetylierten Lysinresten, die keine positive Ladung mehr besitzen und nicht mehr mit der negativ geladenen DNA interagieren können. Es kommt zu einer Entspannung der Chromatinstruktur.

Die entspannte Chromatinstruktur ermöglicht DNA-bindenden Proteinen, wie Transkriptionsfaktoren, den Zugang zur DNA. Dies führt zu einer erleichterten Genexpression. Bei der Therapie mit Entinostat werden zwei Ziele verfolgt:

1. Eingriff in die Expression von Genen, die in der Regelung des Zellzyklus eine Rolle spielen, dadurch wird z. B. die Zelldifferenzierung oder die Apoptose beeinflusst.
2. Sensibilisierung (Medizin) der Tumore für Zytostatika, daher soll Entinostat als Kombinationspräparat mit Zytostatika oder Strahlentherapie eingesetzt werden.

Das Wirkungsspektrum von Entinostat ist groß, es soll gegen Brustkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Blutkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt werden. Außerdem zeigt Entinostat eine Selektivität gegenüber Tumorzellen und bis jetzt keine gravierenden Nebenwirkungen.

Eigenschaften

Entinostat soll oral appliziert werden und hat eine sehr lange Plasmahalbwertszeit von 45–100 Stunden, daher reichen ein bis zwei Dosen pro Woche.

Literatur

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• H. Hess-Stumpp, T. Bracker, D. Henderson, O. Politz: MS-275, a potent orally available inhibitor of histone decetylases – The development of an anticancer agent. Int J Biochem Cell Biol. 39, 1388–1405, 2007
• M. Jung: Inhibitor of Histone Decetylase as New Anticancer Agents. Current Medical Chemistry (8), 1505–1511, 2001
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• S. Park, S. Lee, B. Kim, E. Cho, S. Patel, H. Kang, E. Sausville, O. Nakanishi, J. Trepel, B. Lee, S. Kim: Transcriptional Regulation of the Transforming Growth Factor β Type II Receptor Gene by Histone Acetyltransferase and Deacetylase is Mediated by NF-Y in Human Braest Cancer Cells. The Journal of Biological Chemistry (7), 5168–5174, 2002

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.