Faktor-V-Leiden-Mutation

Die Faktor-V-Leiden-Mutation (gesprochen: „Faktor-fünf-Leiden-Mutation“; FVL) ist der am weitesten verbreitete erbliche Risikofaktor für die Thromboseneigung (Thrombophilie), bei der die erhöhte Gefahr besteht, ein Blutgerinnsel (Thrombose) zu erleiden. Der FVL entsteht durch eine Punktmutation im Gen für Faktor V, eines Proteins, das eine wichtige Rolle in der Blutgerinnung spielt.

Das veränderte Basentriplett führt zum Einbau der Aminosäure Glutamin an Stelle von Arginin an Position 506 des Proteins. Der so entstandene Gerinnungsfaktor wird nun Faktor-V-Leiden, kurz FVL, genannt. Durch die Veränderung in der Proteinsequenz entsteht die so genannte APC-Resistenz: Normalerweise wird der Faktor V durch das aktivierte Protein C (APC) durch Proteolyse abgebaut und damit wirkungslos gemacht. Durch die veränderte Struktur im FVL wird der Abbau von Faktor V durch APC inhibiert (es wird „resistent“), und der Faktor V behält seine gerinnungsfördernde Wirkung. Hierdurch kommt es zu einem Ungleichgewicht an gerinnungshemmenden und gerinnungsfördernden Einflüssen, wodurch die Neigung, Thrombosen zu entwickeln, zunimmt (Thrombophilie).

In Europa sind etwa 5 % der Bevölkerung heterozygote Träger der FVL-Mutation, 0,05-0,5 % sind homozygote Träger, die je ein mutiertes Allel von Vater und Mutter geerbt haben.

Diagnostik des FVL-Mutation

Diagnostik des FVL mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und anschließender Gelelektrophorese

Die Punktmutation im Faktor-V-Gen von Guanin (G) zu Adenin (A) an Position 1691 lässt sich durch DNA-Sequenzierung nachweisen. (siehe Bild 2). Da die Methode zum Direktnachweis jedoch sehr teuer ist, wird die Mutation meist über einen Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) nachgewiesen.

Dazu wird die DNA einer Blutprobe des Patienten mit einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vervielfältigt und das betreffende Gen durch eine chemische Reaktion mithilfe eines Restriktionsenzymes in verschieden lange Nukleinsäureketten zerschnitten. Die Länge der Nukleinsäureketten wird anschließend in einer Gelelektrophorese bestimmt. Restriktionsfragmente von PCR-Produkten, welche die FVL-Mutation tragen, weisen eine andere Größenverteilung auf als solche, die von gesunden Probanden stammt (siehe Bild 1 Spalten 2, 3 und 4), da durch die Mutation eine Erkennungsstelle für das Restriktionsenzym entfernt wird.

Indikation zur Untersuchung

Personen, in deren engerem Verwandtschaftskreis – hierzu gehören Großeltern, Eltern, Geschwister und eigene Kinder – bereits mehrfach ungeklärte Thrombosen aufgetreten sind, können sich einer Gerinnungsdiagnostik unterziehen. Hierzu gehört unter anderem auch die Untersuchung auf die FVL-Mutation bzw. die APC-Resistenz. Wenn bei einer Person selbst eine oder mehrere thromboembolische Erkrankungen auftraten, wird ebenfalls eine Gerinnungsdiagnostik empfohlen. Dies gilt umso mehr, wenn für das Auftreten der Thrombose keine etablierten Risikofaktoren (Übergewicht, Immobilisierung, z. B. nach Operationen oder Frakturen, Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva etc.) vorliegt. In den letzten Jahren wurde bei Patientinnen mit wiederholten Fehlgeburten (sog. habituellen Aborten), Totgeburten ansonsten unklarer Ursache sowie bei schwerer intrauteriner Wachstumsretardierung ebenfalls ein Zusammenhang mit einer mütterlichen Thromboseneigung (Thrombophilie) festgestellt (Rey et al., 2003), so dass auch in diesen Fällen eine Gerinnungsuntersuchung der Mutter und gegebenenfalls eine Prophylaxe angebracht ist.

Vererbung der FVL-Mutation

Die FVL-Mutation wird autosomal dominant vererbt. Dies bedeutet, dass auch Personen, welche die FVL-Mutation von nur einem Elternteil erben (heterozygot), bereits ein 5- bis 10fach erhöhtes Risiko haben, eine Thrombose zu erleiden. Wenn beide Elternteile die FVL-Mutation an ihr Kind weitergeben (homozygot), so hat dieses sogar ein 50- bis 100fach erhöhtes Thromboserisiko, da in seinem Blut ausschließlich der APC-resistente Faktor V vorliegt.

Geschichtliche Aspekte

Der FVL wurde erstmals im Jahre 1993 durch den schwedischen Arzt Björn Dahlbäck beschrieben. Er hatte bereits 1989 bei einem jungen Mann eine ungewöhnliche Häufung von Venenthrombosen beobachtet, auch bei anderen Familienmitgliedern des Mannes waren bereits Thrombosen aufgetreten. Für genaue Untersuchung von Blutproben der Familie mussten zunächst Untersuchungsmethoden neu entwickelt und verfeinert werden. Schließlich gelang der Nachweis einer Punktmutation in dem für Gerinnungsfaktor V kodierenden Gen, das auf Chromosom 1 liegt. Durch die Mutation wird ein einzelnes Nukleotid an Position 1691 verändert (Adenin statt Guanin). Dahlbäck benannte diese genetische Veränderung, wie es unter Genomforschern üblich ist, nach dem Ort ihrer Entdeckung - der niederländischen Stadt Leiden - als Faktor-V-Leiden-Mutation.

Literatur

• Bjorn Dahlbäck: The discovery of activated protein c resistance. In: Journal of Thrombosis and Haemostasis. 1, Nr. 1, 2003, S. 3–9 (Artikel).
• David H. Lee et al.: Prevalence of factor V Leiden in a Canadian blood donor population. In: Canadian Medical Association Journal. 155, 1996, S. 285 (Artikel).
• Thrombophilia as a multigenic disease. In: Haematologica. 84, Nr. 1, 1999, S. 59–70.
• Evelyn Rey et al.: Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. In: Lancet. 361, Nr. 9361, 15. März 2003, S. 901–908 (Inhaltsangabe).