Kontinuierlich messender Glucosesensor

Kontinuierliche Glucosesensoren messen die Blutglucose oder Gewebsglucose im Körper von Menschen mit Diabetes mellitus, um die Therapie besser steuern zu können. Sie sind integraler Bestandteil einer möglichen, zukünftig entstehenden, dauerhaft funktionierenden künstlichen Bauchspeicheldrüse, nämlich einer vom Blutzucker über einen Algorithmus geregelten Insulinpumpe. Ein solcher Regelkreis besteht dann grundsätzlich aus einem kontinuierlich messenden Glucosesensor, einem Regler der eine Insulinpumpe steuert. Geschichtlich wurde bereits in den sechziger Jahren ein solcher Enzymsensor ^[1][2] konzipiert und mittels großer externer Apparate, u. a. Biostator oder Glucostator genannt, in den siebziger Jahren die prinzipielle Machbarkeit eines Regelkreises für die Blutzuckerregulation mittels kontinuierlicher Insulininfusion bewiesen. Dennoch dauerte es weitere zwanzig Jahre, bis der erste kommerzielle Sensor am Markt war und ein „künstliches Pankreas“ befindet sich noch im Experimentierstadium. ^{[3] [4]}

Invasiv applizierte Glucosesensoren

Invasive Sensoren müssen durch die intakte Haut eingeführt werden, die Anwendung ist somit nicht ganz schmerzfrei.

Nadelsensoren

amperometrischer Glucosesensor

Der am längsten bestehende Typ ist der traditionelle amperometrische Enzymsensor mit immobilisierter Glucose-Oxidase (Abbildung), er ist in mehreren der heute verfügbaren Typen am Markt realisiert. Glucose wird selektiv gemessen durch die enzymatische Umwandlung von Glucose durch das Enzym Glucose-Oxidase (GOD), welches in der Sensorspitze in einem Polymer z.B. Polyacrylamid immobilisiert wird oder mit Glutaraldehyd vernetzt wird. In einer elektrochemischen Reaktion wird entweder die Abnahme von Sauerstoff (O₂) oder die Bildung von Wasserstoffperoxid H₂O₂ gemessen. Es wird also eine Oxidation (Elektronen – produzierend) an der Arbeitselektrode oder eine Reduktion (Elektronen konsumierend) an der Gegenelektrode stattfinden. Der Vorteil der Peroxid-Elektrode ist die einfache Struktur in der Massenfertigung, der allerdings der Nachteil gegenüber steht, dass H₂O₂ eine toxische Wirkung auf die GOD wie auch auf die Elektrodenoberfläche hat. Dies führt zu stärkeren Driften und verkürzten Lebensdauern dieser Sensoren. Einen der erste Nadelsensoren verbanden Shichiri und Kollegen 1983 in Japan mit einem tragbaren künstlichen Pankreas ^[5]

Technische Spezifikationen in-vitro Der Messbereich für Glucose beträgt typischerweise 20 bis 400 mg/dl, die Genauigkeit ist bei niedrigen Glucosewerten geringer als bei hohen Werten. Die Sensitivität bei winzigen Nadelsensoren beträgt typischerweise 2 nA/mmol (Glucosekonzentration), immer besteht ein Hintergrundsstrom. Die Responsezeit (Zeit bis zum Erreichen von 66% des Gleichgewichtsstromes bei Stufenfunktion) beträgt in vitro 1 bis 3 Minuten. Das Signal-zu-Rausch-Verhältnis liegt etwa zwischen 3 und 10. Wegen diese Rauschens sind Filter notwendig, welche eine weitere Zeitkonstante in die Signalkette einfügen. Eine Drift beruht auf der oxidativen Wirkung von H₂O₂, welches nicht nur die Glucose-Oxidase zerstört, sondern auch die Elektrodenoberfläche und die Membranen. Daher ist die Drift und Lebensdauer eines Sensors in-vitro stark von der initialen Enzymbeladung abhängig und weiterhin von der Methodik, wie empfindliche Oberflächen vor Peroxid geschützt werden.

Spezifikationen nach Implantation (in vivo): Da zwei Substrate, nämlich O₂ und Glucose vorliegen, sollte Glucose das limitierende Substrat sein, welches gegenüber Sauerstoff in der Minderheit ist. Im Körper liegen aber umgekehrte Verhältnisse: O₂ 0,2 mMol und Glucose 5,5 mMol vor. Hochentwickelte Polymere kommen diesem Problem näher, wie auch Elektronen-Mediatoren wie Ferrocen. In vivo sind besonders Responsezeit, Lebensdauer und Drift von amperometrischen Nadelsensoren von in-vitro-Bedingungen verschieden: Diffusionsvorgänge zwischen Blut und Gewebe induzieren eine Verzögerungszeit für die Glucosekonzentration, die je nach Messmethode zwischen 3 und 10 Minuten angegeben wird. In der Regel für die Implantation des Nadelsensors zu einer Gewebsreaktion. Zu einer in-vitro Drift und lebensdauer kommt eine zusätzliche in-vivo Komponente hinzu: Durch die Traumatisierung entsteht eine Entzündungsreaktion, gefolgt von einer Wundheilungsreaktion mit der Anreicherung von Proteinen, Bindegewebe mit wechselnder Durchlässigkeit für Glucose und Sauerstoff. Maßnahmen, dies zu beherrschen sind biokompatible Oberflächen, eine Begrenzung der Anwendungsdauer und eine Unterbrechung des Messvorgangs während der ersten Stunden der „Wundheilung“ nach Implantation.

Mikrodialyse

Externe Sensoren befinden sich u. a. in Mikrodialyse-Systemen. Hier wird kontinuierlich Flüssigkeit durch eine im subkutanen Unterhautgewebe liegende Schleife aus semipermeablen Membran mit Flussraten von 2,5–10,0 µL/min gepumpt, welche sich mit der dortigen Glucose konzentrations-abhängig anreichert. Ein solches System befand sich in dem von E. F. Pfeiffer († 23. Januar 1997) in Ulm 1994 vorgestellten „Ulm Zucker Uhr System“. Es bestand aus einem tragbaren Mikrodialysesystem mit einem externen Glucosesensor und einer Telemetrieeinrichtung. ^[6] Es sendete einmal pro Minute ein Signal an dem Empfänger in Form einer Armbanduhr, genannt „Zuckeruhr“. Optische und akustische Alarme konnten bei hohen und tiefen Blutzuckerwerten ausgesendet werden. Auch das heute kommerziell verfügbare System Glucoday der Firma Menarini arbeitet nach diesem Prinzip.

Vor- und Nachteile bei Mikrodialysesystemen: Mikrodialysesysteme arbeiten bei Atmosphärendruck, haben also kein Sauerstoff-Defizit-Problem wie Nadelsensoren, bei denen der Sensor in-vivo liegt. Daher ist ihr Messbereich größer und ihre Genauigkeit höher als bei Nadelsensoren. Nachteilig ist eine Totzeit, die durch den Transport des Dialysats zwangsläufig entsteht und im Minutenbereich liegt. Ein technischer Nachteil kann in Größe und Störanfälligkeit des Pumpsystems liegen, da sich bewegende Komponenten vorliegen.

Nicht-invasive Glucosesensoren

Optische und dielektrische Sensoren

Nicht invasive Sensoren lassen Haut und Schleimhäute bei der Messung intakt und nutzen elektromagnetische Wellen zur Messung. Die Messung wäre also schmerzfrei. Als möglicherweise geeignet erwiesen sich bisher Licht im nahen Infrarotbereich durch Absorption, aber auch in anderen Frequenzbereichen durch Polarimetrie, Streuung oder Fluoreszenzspektroskopie. Mit der Impedanzspektroskopie bei 20–60 MHz wurde von der Schweizer Firma Pendragon ein völlig neues Messverfahren zum Glucosemonitoring eingeführt. Bisher hat kein Sensor dieser Art die Marktreife erreicht, auch nicht für Einzelmessungen. Probleme bieten die Genauigkeit, die Selektivität für Glucose und die Störanfälligkeit. Wissenschaftliche Studien hierzu fehlen gänzlich. Bei sogenannten minimal-invasiven Methoden wird die Haut beispielsweise durch winzige Löcher (Laser) nahezu schmerzfrei perforiert, um Gewebswasser zu gewinnen.

GlucoWatch Biographer

GlucoWatch Biographer ((Animas Corporation, West Chester, PA, USA vormals Cygnus ) war ein Echtzeit-Sensor, der im Juli 2007 vom Markt genommen wurde. Er hatte die Größe einer Armbanduhr und beruhte auf dem Messprinzip der „reversen Iontophorese“. Hierbei wurde periodisch ein Gleichstrom unter dem Gerät durch die Haut geleited, der Gewebsflüssigkeit aus dem Gewebe extrahiert und Gewebsglucose osmotisch mitnimmt. Während des enzymatischen Messvorgangs an den „Wegwerfelektroden“ (über 13 Std. benutzbar, alle 10 Minuten ein Messwert) erfolgte kein elektrisch induzierter Flüssigkeitsaustausch. Als Nebenwirkung ereigneten sich mäßige Hautreizungen und –Rötungen, welche die Tragzeit in der Praxis und während wissenschaftlicher Studien limitierten und für die Compliance bei den Patienten bedeutsam waren. Zwei Studien zeigten keine Verbesserung in der Stoffwechselführung und somit wurde eine Kostenübernahme durch Versicherungen wenig wahrscheinlich (Mitre-Studie,^[7] DirecNet Study^[8]). Dies führte vermutlich zur Rücknahme vom Markt.

Anwendung bei Menschen mit Diabetes und Effektivität

Kommerzielle Systeme

	Firma	Name	Verweil dauer	Kalibrierung	Mess frequenz	Prinzip	Anmerkung
+	Medtronic	Guardian REAL-Time Sof-Sensor Enlite-Sensor	6 Tage	alle 12 Std.	5 min	Nadelsensor Eletrochem. GOD,	Hyper- und Hypoglykämiegrenzen mit Alarmfunktion Paradigm Veo ist eine Kombination aus Sensor und Pumpe
(+)	Menarini	Glucoday	48 Std.	2x in 48 Std.	10 min	Mikrodialyse	Muss durch med. Fachpersonal angelegt werden
+	Abbott	Freestyle Navigator	5 Tage	nach 10,12, 24,72 Std.	1 Min	Wired enzyme technology, Nadelsensor	Trendpfeile, Hypoprädiktion Statistiken bereits im Empfänger verfügbar
+	Dexcom	SEVEN Plus	7 Tage	alle 12 Std.	5 min	Enzymsensor	Hypoalarm und Trendpfeile
X	Animas	GlucoWatch Biographer	13Std.	2x in 48 Std.	10 min	Enzymsensor, inverse Iontophorese	nicht mehr hergestellt

+ derzeit verfügbar        (+) eingeschränkt verfügbar )        X derzeit nicht verfügbar

Erprobung am Menschen ohne künstliches Pankreas

Graphische Darstellung einer kontinuierlichen Glucosemessung über 48 Std. bei einem Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Die schwarze durchgezogene Linie stellt die vom Sensor erzeugte und von der Software berechnete Glucosekonzentration im subkutanen Gewebe dar. Die grünen Dreiecke symbolisieren Einzelmessungen mit einem genauen Blutzuckermessgerät, zum Teil zu Eichzwecken verwendet. Die unterbrochene grüne Kurve zeigt den vermutlich exakten Blutzuckerverlauf an, dem gegenüber die Sensorkurve wegen der Diffusionsvorgänge im Gewebe verzögert verläuft (Siehe Text). Die braunen Dreiecke symbolisieren die typischen Messpunkte des Patienten mit einem herkömmlichen Glucometer, meist zu den Mahlzeiten und vor dem zu-Bett-gehen. Die gelben Balken stehen für Mahlzeiten, die roten Balken für Injektionen mit einem schnell wirksamen Insulinanalogon.
In diesem Fall konnte die Sensormessung retrospektiv aufzeigen, dass der Patient nach den Injektionen, vor allem bei höheren Blutzuckern, zu lange wartet und dadurch gefährliche „Abstürze“ z. T. bis in den hypoglykämischen Bereich induziert. Dies war den Einzelmessung entgangen. Die blau gestrichelten Linien entsprechen den Alarmgrenzen (70 mg/dl und 180 mg/dl).

Zunächst erschienen Anfang dieses Jahrhunderts Glucosesensoren, welche die Gewebsglucose über 72 Stunden aufzeichneten, jedoch dem Benutzer diese nicht in Echtzeit anzeigten. Somit konnten Nutzer und ihre professionellen Berater retrospektiv den Verlauf betrachten und daraus Schlüsse für die zukünftige Therapie ableiten (Abbildung). Es existieren mehrere wissenschaftliche Studien bei der einer Gruppe von Sensor-Nutzern eine ähnliche Vergleichsgruppe nach einem zufälligen Auswahlverfahren (randomisierte kontrollierte Studie, RCT)gegenüber gestellt wurde. Zielgrößen von solchen Studien sind in der Regel die Qualität der Stoffwechseleinstellung (HbA1c-Wert) als Surrogat-Parameter für Folgekomplikationen und die Anzahl schwerer Hypoglykämien als Gefahr für Leib und Leben und als Kostenfaktor. Eine große, unabhängige Studie aus den USA zeigte bei Jugendlichen und Kindern keine Vorteile dieser Parameter; bei Erwachsenen eine absolute Verbesserung des Hba1c um 0,5 %.^[9] Aus den Daten lässt sich die Vermutung ableiten, dass sich das negative Ergebnis bei jungen Menschen durch eine geringe Tragzeit (=Benutzungszeit) zurückführen lässt, was wiederum Spekulationen über einen hohen Nutzungsaufwand mit dadurch bedingter Einschränkung der Lebensqualität zulässt. Bei motivierten Erwachsenen lässt sich der Sensor in das alltägliche Leben integrieren und das Hba1c senken ^[10]. Welche Untergruppe besonders profitiert und somit die derzeit noch hohen Kosten rechtfertigt, werden weitere Studien zeigen (siehe auch Glucowatch Biographer oben).

Vermeidung von Unterzuckerungen (Hypoglykämien) mit Echtzeit-Sensoren

Aus der kontinuierlichen Messkurve lässt sich mathematisch bzw. statistisch eine Vorhersage ableiten, ob eine Hypoglykämie eintritt. Eine Alarmfunktion kann in einem solchen Fall den Benutzer warnen und zu einer Kohlenhydrataufnahme („Traubenzucker essen“) auffordern oder zum Beispiel im Schlaf die Insulin-Pumpe abschalten (Basalraten-Unterbrechung). In einer kontrollierten Studie mit 26 Menschen mit Typ-1-Diabetes in zwei Krankenhäusern in USA, die den Freestyle-Navigator von Abbott trugen, ließen sich 84 % der drohenden Hypoglykämien durch Unterbrechung der basalen Insulinzufuhr vermeiden. Hier lag der Vorhersage-Horizont bei etwa 35 min. Allgemein wird ein solches Prädiktions-Werkzeug als Sicherheitskomponente in einem zukünftigen künstlichen Pankreas gesehen. Eine höhere Sicherheit lässt sich durch Verkürzung der Vorwarnzeit erreichen unter Inkaufnahme von mehr falsch positiven Alarmen.^[11]

Allgemein gilt: Je länger die Vorwarnzeit gewählt wird, um so mehr Zeit besteht für Korrekturmaßnahmen. Solche Vorwarnzeiten liegen beim Diabetes meist jenseits von 20 Minuten. Nachteile eines langen Vorhersagehorizontes sind die geringere Sensitivität (Hypoglykämie wird richtig vorhergesagt) und die geringere Spezifität (falsch positive Alarme, Hypoglykämie wird prognostiziert obwohl sie gar nicht auftritt) und die Vorwarnzeit. Somit sind Einstellparameter am Sensor vom Patienten vorzugeben, welche seine Präferenzen (Vertrauen in die Vorhersage) abbilden. ^[12]

Erprobung am Menschen mit künstlichem Pankreas

Historisch gesehen kam die Nachfrage nach einem funktionierenden Glucosesensor mit der Konzeption eines geschlossenen Regelkreises zur bedarfsgerechten Insulininfusion (künstliches Pankreas).

Schema des Künstlichen Pankreas

Der Aufbau eines geschlossenen Regelkreises zeigt nebenstehende Abbildung. Eine Insulinpumpe wird über einen Regler gesteuert, welcher in Abhängigkeit der Abweichung des momentanen Blutzuckerwertes vom Sollwert die Infusionrate für Insulin berechnet.

Regelungstechnisch gesehen sind dabei Zeitverzögerungen im Messsignal (Glucosesensor und Signalfilter) wie auch in der Regelgröße (Insulinabsorption und Wirkverzögerung) problematisch, und zwar je länger diese sind und je niedriger das Signal-zu-Rausch-Verhältnis ist. Optimal wäre daher sowohl eine intravenöse Messung wie auch eine Infusion intravasal (iv-iv- System) oder zumindest in die Bauchhöhle (intraperitoneal). Wegen hiermit verbundener Probleme ist die Entscheidung zu Gunsten der sicheren aber langsamen subkutan-subkutane Lösung gefallen. Hierbei muss die Verstärkung, insbesondere im differentiellen Anteil des Regelalgorithmus, zurückgenommen werden. Dies hat dazu geführt, dass die allein durch das vom Regler ermittelte Insulin die postprandialen (= nach der Mahlzeit) Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren konnte, so dass man derzeit mit halbgeschlossenen Regelkreisen experimentiert, welche 15 Minuten vor der jeweiligen Mahlzeit etwa die Hälfte des Mahlzeiteninsulins als Bolus (Einmalgabe) vorziehen, um dann den Regler „für den Rest sorgen zu lassen“. Als vorläufiges Zwischenziel wird dabei angestrebt, nachts einen Menschen mit einem solchen künstlichen Pankreas hypoglykämie-frei einzustellen und mit einem akzeptablem Blutglucosewert aus der Nacht geleiten zu können.^[13]

Praktische Aspekte

• Glucosesensoren müssen von einer Behörde zugelassen werden. In den Vereinigten Staaten durch die Food and Drug Administration (FDA) und in Europa die CE-Kennzeichnung.
• Die Zulassung erlaubt nur die Parallelmessung, therapeutische Entscheidungen müssen nach wie vor auf Einzelmessungen mit einem herkömmlichen Blutzuckermessgerät beruhen.
• Messungen mit konventionellen Glucosemessgeräten sind bei allen kommerziellen Sensortypen auch zu Kalibirierungszwecken mindestens einmal täglich erforderlich. Sie sind die größte Fehlerquelle für falsche kontinuierliche Messergebnisse des Sensors und sollten mit größter Sorgfalt getätigt werden. (Siehe Tabelle)
• Wegen der beträchtlichen Kosten sind in den meisten Ländern Kostenübernahmen durch Krankenkassen auf Einzelfall-Entscheidungen basierend. In Deutschland übernimmt dies für die gesetzlichen Kassen der Medizinische Dienst der Krankenkassen. Näheres regeln auch Leitlinien einzelner Länder.
• Die richtige Anwendung von Sensoren setzt Kenntnisse voraus, die in Schulungen erworben werden können, die Diabeteskliniken und Schwerpunktpraxen anbieten. Teilweise unterstützen auch Dosisempfehlungsprogramme, die auf Echtzeit-Sensormessungen (ggf. auch den Trendpfeilen) beruhen.
• Durch die Latenzzeit zwischen Gewebe und Blut misst der Sensor beim Anstieg des Blutzuckers zwangsläufig einen zu niedrigen Wert und beim Abfall einen zu hohen. Bei annähernd stabilen Werten, ist der Unterschied minimal, die Durchführung einer Kalibrierung ist dann sinnvoll.

Literatur

1. ↑ Updike, S.J. and Hicks,G.P: The enzyme electrode, a miniature chemical tranducer using immobilized enzyme activity. in Nature 214 Seite 986–988(1967).
2. ↑ Clark LC Jr, Lyons C: Electrode systems for continuous monitoring in cardiovascular surgery. Ann N Y Acad Sci 1962;102:29–45
3. ↑ Santiago J.V., Clemens A.H., Clarke, W.L. and Kipnis, D.M.: Closed loop and open loop devices for blood glucose control in normal and diabetic subjects in Diabetes 28 Seite 71 (1979)
4. ↑ Pfeiffer E.F., Thum C.,Clemens A.H. The artificial Beta-Cell: A continuous control of blood sugar by external regulation of insulin infusion in Horm. Metabol. Res. 6 Seite 339–342 (1974)
5. ↑ M. Shichiri et al.: Long-Term Glycemic Control with a portable Artificial Endocrine Pancreas in Pancreatomized Dogs; in Artificial Systems for Insulin delivery Ed. By Brunetti et al. 1983:445–455
6. ↑ Pfeiffer, E.F., The „Ulm Zucker Uhr System“ and its consequences. Horm Metab Res, 1994. 26(11): p. 510-4
7. ↑ D. Cook et.al.: Randomized controlled trial to assess the impact of continuous glucose monitoring on HbA1c in insulintreated diabetes (MITRE Study); Diabetic Medicine, 26, 540–547
8. ↑ DirecNet Study Group: A Randomized Multicenter Trial Comparing the GlucoWatch Biographer With Standard Glucose Monitoring in Children With Type 1; Diabetes DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005
9. ↑ JDRF Study Group Continuous Glucose Monitoring in NEJM 2008
10. ↑ U.Thurm , B. Gehr :CGM- und Insulinpumpenfibel 1. Auflage 2011, Kirchheim-Verlag, Mainz; ISBN 978-3-87409-509-9
11. ↑ Buckingham, Bruce: Prevention of nocturnal hypoglycemia using predictive alarm algorithms and insulin pump suspension, Diabetes Care 2010 S. 1013.
12. ↑ Cameron et. al.; statistical hypo prediction; Journal of Diabetes Science and Technology Volume 2(4), 2008
13. ↑ S. A. Weinzimmer et.al: Fully Automated Closed-Loop Insulin Delivery Versus Semiautomated Hybrid Control in Pediatric Patients With Type 1 Diabetes Using an Artificial Pancreas, Diabetes Care 31:934–939, 2008