Elvucitabin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Elvucitabin
Andere Namen	β-L-2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydro-5-fluorcytidin (β-L-Fd4C) 4-Amino-5-fluor-1-[(2S,5R)- 5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran- 2-yl]pyrimidin-2-on (IUPAC) Elvucitabinum (Latein) ACH-126,443 (Achillion)
Summenformel	C9H10FN3O3
CAS-Nummer	181785-84-2
PubChem	469717
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Virostatikum, nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
Wirkmechanismus	Kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase
Eigenschaften
Molare Masse	227,19 g·mol−1
Sicherheitshinweise
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Keine Einstufung verfügbar R- und S-Sätze R: siehe oben S: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Elvucitabin (ACH-126,443) ist ein experimenteller Arzneistoff zur Behandlung von HIV und dessen späteren Stadien im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie, sowie einer HBV-Infektion.

Er ist ein Cytidinanalogon und gehört zur Gruppe der nukelosidischen Reverse-Trankriptase-Inhibitoren (NRTI).

Geschichte

Elvucitabin wird derzeit von Achillion Pharmaceuticals entwickelt. Eine weitere Sudie mit Patienten mit Lamivudin (Epivir) oder Emtricitabin (Emtriva) Resistenz und gleichzeitiger M184 Mutation wurde 2007 beendet. Die Ergebnisse werden Anfang 2008 erwartet.^[2]

Pharmakologie

Elvucitabin ist ein Enantiomer von Dexelvucitabin (Reverset) und besitzt ebenfalls eine Wirksamkeit gegen HIV und HBV. Derzeit laufen Phase II-Studien bei HIV und HBV. Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen, doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0,7-0,8 Logstufen nach 28 Tagen. Die Studie wurde allerdings abgebrochen, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien auftraten.^[3]

Vergleichsstudien mit Epivir lassen vermuten, dass die suppressive Wirkung von Elvucitabin geringfügig schwächer ist (durchschnittlich 0,3 Logstufen).^[2]

Die mitochondriale Toxizität scheint geringer als unter Dexelvucitabine. Derzeitige Ergebnisse zeigen, dass möglicherweise auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren geringer ist.^[4]

Pharmakokinetik

In Studien wurde eine extrem lange Halbwertszeit von 150 Stunden ermittelt.^[5] Vor diesem Hintergrund scheint eine einmal tägliche Gabe sehr wahrscheinlich.

Nebenwirkungen

Positiv fiel in Studien die offenbar geringe mitochondriale Toxizität auf.^[6] Eine Studie musste allerdings abgebrochen werden, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien auftraten.^[3] Einige Patienten entwickelten außerdem Hautausschläge. Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine scheinen dagegen nicht aufzutreten.

Resistenzen

In-vitro zeigte sich eine gute Wirksamkeit gegen verschiedene NRTI-Resistenzen. Es wurde die Selektion von Viren mit ganz eigenen Resistenzen wie M184I oder die bislang ganz unbekannte Mutante D237E beobachtet.^[7] Wahrscheinlich wird die Selektion dieser speziellen Resistenzen unter HAART nicht zu beobachten sein ^[8]

Weblinks

• Antiretrovirale Substanzen in Entwicklung; Stand 2010

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ ^{a b} Eintrag auf aidsmeds.com.
3. ↑ ^{a b} Dunkle LM. et al. (2003): Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. Antiviral Therapy 8:S5.
4. ↑ Murakami E. et al. (2004): Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocytidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D- and L-D4FC-TP. Antiviral Res. 62(1); 57–64, PMID 15026203.
5. ↑ Colucci P, Pottage J, Robison H, et al. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. Abstract LB-27, 45th ICAAC 2005, Washington.
6. ↑ Dunkle LM, Oshana1 SC, Cheng YC, et al. ACH-126,443: a new nucleoside analog with potent activity against wild type and resistant HIV-1 and a promising pharmacokinetic and mitochondrial safety profile. Abstract 303, 8th CROI 2001, Chicago. http://www.retrocon ference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/303.htm.
7. ↑ Fabrycki J. et al. (2003): In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126,443,beta-L-Fd4C). Antiviral Therapy 8:S8.
8. ↑ http://www.aidsmeds.com/archive/elvucitabine_1592.shtml.

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