FK-506

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Tacrolimus
Summenformel	C44H69NO12·H2O
CAS-Nummer	104987-11-3
ATC-Code	D11AX14, L04AA05
Fertigpräparate	Prograf®, Protopic®
Eigenschaften
Molare Masse	804,024 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [1] T Giftig R- und S-Sätze R: 25 S: 45 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
LD50	134 mg/kg (Ratte, oral)[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tacrolimus (auch FK506 oder FK-506) ist ein Makrolid aus dem Bakterium Streptomyces tsukubaensis. Tacrolimus wird verwendet als Arzneistoff aus der Gruppe der Immunmodulatoren oder Calcineurinhemmer, der 1994 erstmals von der FDA zugelassen wurde. Tacrolimus wird als selektives Immunsuppressivum gegen Abstoßungsreaktionen bei der Organtransplantation (Handelsname: Prograf^®), sowie als Alternative zu den Glucocorticoiden beim atopischen Ekzem (Handelsname: Protopic^®) verwendet.

Struktur

Es handelt sich um ein makrozyklisches Lacton mit einer molaren Masse von 804,024 g·mol⁻¹. Es konnte 1987 erstmals von japanischen Wissenschaftern aus dem Schimmelpilz Streptomyces tsukubaensis isoliert werden. Der äußerst hydrophobe Charakter des Moleküls hat bedeutende Auswirkungen auf die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten von Tacrolimus als Arzneimittel.

Wirkung

Tacrolimus wirkt immunsuppressiv und antimikrobiell. Es ist in der Wirkung mit dem Polypeptid Ciclosporin vergleichbar, kann aber in niedrigeren Dosen eingesetzt werden.

Wirkungsmechanismus

Tacrolimus greift in den Stoffwechsel von T-Zellen ein und hemmt deren Aktivität. Es bindet an den zytosolischen Rezeptor, einem sogenannten Immunophilin innerhalb der Zielzelle. Der Komplex aus Immunophilin und Tacrolimus lagert sich an die Serin-Threonin-Phosphatase Calcineurin. Calcineurin kann nun nicht mehr aktiviert werden. Dadurch werden vermindert Zytokine (z. B. IL-2, c-myc, IL-3, TNFα, IFN-γ) in den T-Zellen synthetisiert und daraus freigesetzt, wodurch die Reaktion des Immunsystems auf transplantierte Organe unterbunden wird. Tacrolimus lässt sich damit in Bezug auf den Wirkmechanismus mit Ciclosporin vergleichen.

• orale Bioverfügbarkeit: 6–56%, bei fettreicher Ernährung weniger
• Metabolismus: über Leber; CYP 3A4
• Halbwertszeit: 12–15 h bei Transplantationspatienten
• Ausscheidung: hauptsächlich über Fäzes

Verwendung

Tacrolimus wird einerseits systemisch (intravenös oder oral) als Immunsuppressivum bei Organtransplantationen verwendet, um die Abstoßung des transplantierten Organs zu verhindern. Es spielt dabei eine Rolle bei der Transplantation von Knochenmark, Leber, Herz, Lunge, Niere und Haut. Andererseits konnte man seit einigen Jahren bei der Behandlung von atopischen Ekzemen mit Tacrolimus als Bestandteil einer Hautsalbe Erfolge feiern. Es wirkt dabei als Entzündungshemmer ähnlich den Kortikoiden, wenngleich schwächer, dafür selektiver als diese. Als Alternative zu den Glucokortikoiden versprach man sich vor allem weniger Nebenwirkungen von den sogenannten topischen Immunmodulatoren. Allerdings wird dies in letzter Zeit durch Gesundheitswarnungen der Arzneimittelbehörden einigermaßen relativiert.

Tacrolimus kann auch bei chronischen Darmentzündungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) eingesetzt werden, wenn die herkömmlichen Medikamente keine ausreichende Wirkung zeigen, oder nicht vertragen werden. Auch ist eine Einnahme parallel zu Beginn einer Azathioprintherapie möglich, da die Wirkung von Azathioprin häufig erst mehrere Monate nach Therapiebeginn einsetzt. Tacrolimus wirkt dagegen schon nach einigen Tagen.

Nebenwirkungen

Bezüglich der Nebenwirkungen ist eine Unterscheidung zwischen der Anwendung als Immunsuppressivum und der als topisches Arzneimittel für Ekzeme zu treffen. Bei systemischer Anwendung zu nennen sind Nephrotoxizität und Neurotoxizität. Außerdem trat eine Häufung von Krebs, speziell von Lymphomen auf. Weiters zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Sehstörungen, Depressionen, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit. Auch Bluthochdruck, Krämpfe, Hypomagnesämie, Diabetes, Appetitlosigkeit und Hyperglykämie.^[2]

Die Anwendung auf der Haut verursacht sehr häufig Brennen, Juckreiz, Hitzegefühl und Rötung besonders am Beginn einer Behandlung und nach Genuss alkoholischer Getränke. Da es verschiedene Gründe zur Annahme gibt, dass auch die dermale Anwendung zu Krebsformen führen kann, hat die FDA im Februar 2005 eine Gesundheitswarnung für die topisch anzuwendenden Tacrolimus-Arzneimittel erlassen. Die Anwendung wird darin nur als Reservemedikament bei ausbleibendem Erfolg mit anderen Präparaten empfohlen. Die behandelten Patienten sollen außerdem nicht unter zwei Jahre sein, die Behandlung soll nur kurz oder in Intervallen mit kleinen Wirkstoffmengen erfolgen. Immungeschwächte Personen sind von der Behandlung ausgeschlossen. Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) verfolgt Hinweise auf Kanzerogenität verstärkt.^[3] Der Abbaumechanismus (Cytochrom P450) gibt außerdem Anlass zur Vorsicht bei Vielfachmedikation sowie dem Genuss von Grapefruitsaft.

Weblinks

• Prograf® Produktinformation Fujisawa
• Tacrolimus FDA Gesundheitswarnung
• Gesundheitswarnung Swissmedic

Literatur

• Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M et al.: FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physicochemical and biological characteristics. J Antibiot (Tokyo) 1987; 40(9): 1249–1255 (Link zur engl. Kurzfassung [1])

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Sicherheitsdatenblatt Sigma-Aldrich
2. ↑ Hanifin JM, Paller AS, Eichenfield L, Clark RA, Korman N, Weinstein G, Caro I, Jaracz E, Rico MJ; US Tacrolimus Ointment Study Group: Efficacy and safety of tacrolimus ointment treatment for up to 4 years in patients with atopic dermatitis. In: J Am Acad Derm. 53, Nr. 2 suppl 2, 2005, S. S186-94. PMID 16021174
3. ↑ Fehlender Parameter "zugriff", oder "zugriff-jahr" (Hilfe) N H Cox and Catherine H Smith: Advice to dermatologists re topical tacrolimus. In: Therapy Guidelines Committee. British Association of Dermatologists, 2002..

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