- Gute Laborpraxis
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Gute Laborpraxis (GLP) (engl.: Good Laboratory Practice) ist ein formaler Rahmen für die Durchführung von Sicherheitsprüfungen an chemischen Produkten. In vielen Ländern ist die GLP gesetzlich vorgeschrieben.
Die GLP legt den organisatorischen Ablauf und die Bedingungen, unter denen Laborprüfungen geplant, durchgeführt und überwacht werden, fest. Daneben beschäftigt sie sich auch mit der Aufzeichnung und Berichterstattung der Prüfung.
Als Folge des wachsenden Gesundheits- und Umweltschutzes wurde in den zurückliegenden Jahren eine Reihe von gesetzlichen Regelungen verabschiedet, mit dem Ziel, chemische Stoffe vor ihrem Einsatz auf ihr Gefährdungspotential für Mensch, Tier und Umwelt zu überprüfen. Allzu unkritischer Umgang mit Arznei- und Pflanzenschutzmitteln sowie Chemikalien im weitesten Sinne, auch in Verbindung mit einem stetig wachsenden Einsatz zu Hause oder am Arbeitsplatz, hatte bekanntermaßen immer wieder Gefahren für Gesundheit und Umwelt heraufbeschworen.
„Gute Laborpraxis (GLP) ist ein Qualitätssicherungssystem, das sich mit dem organisatorischen Ablauf und den Rahmenbedingungen befasst, unter denen nicht-klinische gesundheits- und umweltrelevante Sicherheitsprüfungen geplant, durchgeführt und überwacht werden, sowie mit der Aufzeichnung, Archivierung und Berichterstattung der Prüfungen.“
Die Grundsätze der GLP stellen damit einen Sicherheitsrahmen für die Qualität der chemisch-physikalischen Prüfungen und der Toxizitätsbestimmung dar. Mit GLP soll die Zuverlässigkeit der bei den Bewertungsbehörden eingereichten Daten gewährleistet werden. GLP hilft auf diese Weise, die Qualität der Prüfdaten zu verbessern. Erst eine vergleichbare Qualität dieser Daten bildet die Grundlage für die gegenseitige Anerkennung. Das Chemikaliengesetz schreibt die Einhaltung der GLP nicht nur für Industriechemikalien vor, sondern erfasst auch weitere chemische Substanzen sowie Stoffe biologischer Herkunft und ihre Anwendungsbereiche. Unter die Pflicht zur Einhaltung der Grundsätze der GLP fallen bei ihrer Durchführung alle nicht-klinischen Prüfungen die z.B. im Rahmen des Chemikaliengesetzes jeweils von den Bewertungsbehörden gefordert werden.
Historische Entwicklung der erfolgreichen Laborpraxis
Vorgaben der USA
Die Entwicklung der Guten Laborpraxis hatte ihren Ursprung in den Vereinigten Staaten von Amerika. Ende der 1960er deckte die „Food and Drug Administration“ (US-FDA) in einigen großen amerikanischen Pharmaunternehmen und mehreren Auftragsinstituten ganz erhebliche Unregelmäßigkeiten in der Durchführung und vor allem in einer Reihe von Berichten von Untersuchungen auf. Diese Berichte lösten 1975 die so genannten „Kennedy Hearings“ aus, in denen die schlechte Qualität der Prüfungsdurchführung bei für die menschliche Gesundheit entscheidenden Untersuchungen angeprangert wurde.
Als Folge dessen wurden, mit dem Ziel eine Qualitätsnorm für Laboruntersuchungen zu schaffen, Regeln unter dem Begriff „Good Laboratory Practice“ (GLP) aufgestellt. Die ersten gesetzlichen Vorschriften zur GLP wurden im Jahre 1978 veröffentlicht und im Juni 1979 für die Vereinigten Staaten erlassen. Eine entsprechende Verordnung der amerikanischen Umweltbehörde folgte 1983.
Der Gedanke der Qualitätssicherung für behördlich geforderte Laboruntersuchungen wurde dann – mehr oder weniger zwangsweise – auch von anderen Industrieländern der westlichen Welt aufgenommen. Einerseits verlangten die gesetzlichen Bestimmungen in den USA auch für Importe im zunehmenden Maße bei der Vorlage von Prüfnachweisen, die Durchführung der zugrunde liegenden Untersuchungen nach den Vorgaben der GLP vorzunehmen. Andererseits wurde sehr schnell erkannt, dass durch Einführung der GLP eine Vertrauensbildung in der Qualität der vorgelegten Prüfergebnisse geschaffen werden könnte.
GLP trägt dazu bei, Doppelprüfungen im Sinne des Tierschutzes zu vermeiden – und damit Zeit und Kosten zu sparen -, das Entstehen von Handelshemmnissen zu verhindern sowie die Qualität der Prüfungen zum Schutz der menschlichen Gesundheit zu verbessern.
Die OECD
Um absehbare Handelsbeschränkungen zu vermeiden, wurde die OECD (Organisation für Wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung) – ein Zusammenschluss der 26. wichtigsten westlichen Wirtschaftsnationen – veranlasst sich mit dem Thema GLP zu befassen. Im Jahre 1979 berief die Chemikalien-Abteilung der OECD eine Expertengruppe, die sowohl die Internationale Angleichung der Prüfmethoden vorantrieb als auch die ersten international anerkannten Grundsätze der Guten Laborpraxis erarbeitete, die im Mai 1981 als Entschluss offiziell veröffentlicht wurden.
Die OECD beließ es nicht bei den Grundsätzen, sondern befasste sich intensiv mit der Möglichkeit, eine staatliche Kontrolle der Einhaltung dieser GLP-Grundsätze zu gründen, um jedem Staat Sicherheit zu geben, dass im jeweils anderen Land diese Grundsätze richtig und ausreichend angewendet werden. So entstanden die „Leitlinien für die Durchführung von Laborinspektionen und die Überprüfungen von Prüfungen“ und ein „Leitfaden für die Verfahren zur Überwachung der Einhaltung der GLP“. Leitlinien und Leitfaden wurden 1989 von den OECD-Staaten als bindend anerkannt und bilden heutzutage die Grundlage für die staatliche Überwachung.
Ab diesem Zeitpunkt war die OECD die treibende Kraft für alle Belange der Guten Laborpraxis. Im Jahre 1990 gründete die OECD das GLP-Panel, ein Forum von GLP-Verantwortlichen der OECD-Mitgliedsstaaten, welches durch vielfältige Aktivitäten die Harmonisierung von GLP weltweit vorantreiben sollte. Jährliche Sitzungen des GLP-Panel, von ihm eingesetzte Arbeitsgruppen sowie Vertreter aus Überwachung und Industrie, verabschiedeten eine Reihe von Dokumenten zur Interpretation und Umsetzung der GLP-Grundsätze in verschiedenen Anwendungsbereichen.
Reaktionen der Europäischen Union
Die Europäische Union, deren Mitgliedsstaaten auch gleichzeitig OECD-Mitglieder sind, reagierte jeweils auf die OECD-Regelungen und schrieb die Einhaltungen der Grundsätze der GLP für bestimmte Untersuchungen und die einheitliche Kontrolle für alle EU-Staaten fest.
Die EU-Kommission ist ein recht träges Gebilde und hinkt im Bereich GLP zeitlich stark hinter den Empfehlungen der innovativen OECD her, um diese letztendlich unverändert zu übernehmen. Eben so träge sind trotz bindender EU-Richtlinien, einige ihrer Mitgliedsstaaten bei der vollständigen Implementierung von GLP. Diese Trägheit unter den EU-Mitgliedstaaten hat zu erheblicher Kritik von Seiten der Verhandlungspartner (USA, Japan, Israel, etc.) bei den Gesprächen über Vereinbarungen und sogar zu einer vorläufigen Aussetzung dieser Gespräche geführt. Es wurde von US-Seite angeprangert, dass einige EU-Staaten von einer anerkennenswerten GLP noch weit entfernt sind. Die Gefahr von Handelsbeschränkungen und die Notwendigkeit zu reagieren wurde deutlich. Von der EU-Kommission wurde eine GLP-Plenargruppe ins Leben gerufen, die die einheitliche Umsetzung der GLP-Vorschriften und einen intensiven Informations- und Erfahrungsaustausch fördern sollte. Zur Erkennung der vorhandenen Unterschiede in der praktischen Umsetzung der GLP-Richtlinien in den einzelnen Staaten und zur Harmonisierung initiierte die EU-Kommission 1995 die Einführung von gegenseitigen Besuchen von jeweils drei Inspektoren mit Beobachterstatus. Innerhalb von zwei Jahren sollte jeder Mitgliedsstaat einmal besucht werden. Die Besuche wurden jeweils durch einen gemeinsamen Bericht der Beobachter abgeschlossen. Die Ergebnisse wurden in einer Arbeitsgruppe vorgestellt und der daraus resultierende Harmonisierungsbedarf diskutiert. Die Berichte bestätigten die Meinung der Verhandlungspartner und werden die EU hoffentlich veranlassen, einigen Mitgliedsstaaten Nachhilfeunterricht in Sachen GLP zu geben.
Trotz dieser offenkundigen Mängel hat der Beschluss der EU-Staaten weiterhin Bestand, dass innerhalb der EU die unter Einhaltung der GLP erzeugten Prüfdaten gegenseitig anzuerkennen sind. Allerdings wurde im oben genannten Bericht darauf hingewiesen, dass Prüfergebnisse aus bestimmten Mitgliedsstaaten von den Bewertungsbehörden besonders kritisch überprüft werden sollten.
Einführung in Deutschland
In Deutschland war die Industrie mit dem Wunsch an die Landesbehörde heran getreten, staatliche Inspektionen in ihren Prüfeinrichtungen durchzuführen. Eine Reihe von Bundesländern hatte bereits vor Bestehen einer nationalen gesetzlichen Regelung begonnen, in ihren Verwaltungen „GLP-Strukturen“ zu schaffen.
In den Jahren 1983 bis 1989 wurden, mit wenigen Ausnahmen, nur Prüfeinrichtungen inspiziert, die toxikologische Prüfungen im Zusammenhang mit der Zulassung von Arzneimitteln durchführten. Ausgangspunkt für den Wunsch der Industrie nach staatlichen Inspektionen war die internationale Anerkennung deutscher GLP-Prüfungen. Aufgrund von zunehmendem Druck seitens der USA, mit drohenden Zulassungsverzögerungen, begann die chemische Industrie in Deutschland bereits 1978, GLP-Standards in ihren Laboratorien ohne verbindliche Regelungen auf staatlicher Seite einzuführen. Mit der Novelle des Chemikaliengesetzes im August 1990 wurden die entsprechenden Richtlinien der EU-Gemeinschaft in Deutsches Recht umgesetzt und damit die Einhaltung der Grundsätze der GLP für nicht klinische experimentelle Prüfungen von chemischen Stoffen oder Zubereitungen, deren Ergebnisse die behördliche Bewertung möglicher Gefahren für Mensch und Umwelt ermöglichen sollen, verbindlich vorgeschrieben.
Überaus deutlich wurde festgelegt, dass ohne Nachweis der Einhaltung der GLP-Grundsätze eine Bewertung der Prüfungsergebnisse durch die entsprechende Behörde nicht erfolgen darf. Die für die Risikobewertung gesetzlich vorgeschriebenen Prüfungen müssen in einer staatlich GLP-Anerkannten Prüfeinrichtung unter Einhaltung der GLP-Grundsätze durchgeführt werden. Die Bewerter sind aufgefordert, im Sinne des Tierschutzes auch Prüfergebnisse/Informationen zu berücksichtigen, die zusätzlich zu diesen Prüfungen zur Verfügung stehen.
Die Grundsätze der „Guten Laborpraxis“
Organisation und Personal der Prüfeinrichtung
Die Gute Laborpraxis ruht im Wesentlichen auf drei Eckpfeilern:
- Leitung der Prüfeinrichtung
- Prüfleiter
- Qualitätssicherung
In der Trennung dieser drei Verantwortungsbereiche und der damit gewonnenen „Sicherheit“ für die Durchführung von Prüfungen liegt die eigentliche Stärke der GLP.
Für die Qualität einer Prüfeinrichtung ist in erster Linie deren Leitung verantwortlich. Die Leitung muss informiert sein, für was sie eigentlich verantwortlich ist. Der Einsatz, die Erfahrung und das Wissen der Leitung um ihre Verantwortlichkeit für die GLP-Belange in der Prüfeinrichtung zeigt sich häufig bereits in den Vorgesprächen mit den Inspektoren. Nur wenn die Leitung sich mit GLP identifiziert, wird eine Prüfeinrichtung effektiv sein.
Die Leitung hat u. a. dafür zu sorgen, dass Mitarbeiter in ausreichender Zahl und mit entsprechender Qualifikation sowie ausreichende und zweckentsprechende Räumlichkeiten zur Verfügung stehen. Entsprechendes gilt für die in Prüfungen benötigten Materialien, Geräte und Hilfsmittel, deren Aufstellung, Verwendung und regelmäßige Wartung.
Die Leitung der Prüfeinrichtung bestimmt formal für jede Prüfung einen verantwortlichen Prüfleiter, der über eine entsprechende wissenschaftliche Qualifikation verfügt.
Des Weiteren ist die Leitung der Prüfeinrichtung verantwortlich für die Etablierung und Durchführung eines unabhängigen Qualitätssicherungsprogramms zur Überwachung der Einhaltung der GLP-Grundsätze, das von qualifizierten, unmittelbar der Leitung verantwortlichen Personen durchzuführen ist.
Qualitätssicherungsprogramm
Einen wichtigen Part in der Arbeit der Qualitätssicherung bilden die allgemeinen Inspektionen der Prüfeinrichtung, also der Laboratorien und der Archive, des Personals, der Geräte, des Materials, und vor allem auch der Prüfsysteme selbst.
Normalerweise sollte jede laufende Prüfung mindestens einmal vor Ort durch die Qualitätssicherung überprüft werden. Bei so genannten Kurzzeitprüfungen (z. B. Schmelzpunktbestimmungen) ist, wenn diese häufig durchgeführt werden, eine solche Vorgehensweise nicht zumutbar. Der Inspektor wird akzeptieren, wenn derartige Prüfungen stichprobenartig in regelmäßigen Abständen durch die QS kontrolliert werden.
Die Qualitätssicherung sollte sich bei ihren Überprüfungen immer wieder klar machen, das sie zu bestätigen hat, dass im Bericht alles korrekt und umfassend beschrieben und die Rohdaten korrekt und umfassend wiedergegeben wurden.
Die Tätigkeiten der QS sind für einen Inspektor nachvollziehbar zu dokumentieren, wie es die GLP-Grundsätze vorsehen. Diese Dokumentation hat selbstverständlich die Daten und auch die Inhalte der Inspektionen wiederzugeben.
Am Ende unterliegt auch die Kontrolle der Zulieferer der Qualitätssicherung. Sie hat sich in regelmäßigen Abständen gründlich davon zu überzeugen, dass die in Anspruch genommenen Zulieferer ihre Ware liefern können, die die Qualität der Prüfungen nicht negativ beeinflussen. Die Einhaltung von internationalen Standards durch die Zulieferer kann hier zu erheblichen Erleichterungen führen.
Sollte eine Prüfeinrichtung aus Kapazitätsmangel oder anderen Gründen über keine eigene Qualitätssicherung verfügen, muss durch Verträge mit externem QS-Personal die Durchführung des Qualitätssicherungsprogramms nach den Grundsätzen der GLP in der Prüfeinrichtung gewährleistet sein.
Räumlichkeiten/Einrichtungen
Dieser Abschnitt befasst sich mit der Art und Nutzung der Gebäude der Prüfeinrichtung, mit den Räumlichkeiten und den Einrichtungen.
Verantwortlich auch für diesen Part der Prüfeinrichtung ist die Leitung der Prüfeinrichtung. Nach den Grundsätzen der Guten Laborpraxis hat die Leitung der Prüfeinrichtung zumindest sicherzustellen, dass die Räumlichkeiten und die entsprechenden Einrichtungen angemessen und geeignet sind um Störungen zu vermeiden oder zumindest auf ein Minimum zu beschränken.
Das bezieht sich sowohl auf die Art, Anzahl, Größe, Konstruktion, Lage und die Ausstattung der Räume als auch auf ihre Nutzbarkeit. Wichtig ist eine ausreichende räumliche bzw. zeitliche Trennung der einzelnen Arbeitsabläufe, um die ordnungsgemäße Durchführung jeder einzelnen Prüfung zu gewährleisten. In die Überlegungen mit einzubeziehen sind u. a. Gesundheitsschutz und Sicherheit des Personals.
Im Einzelnen kann man unterscheiden zwischen Räumlichkeiten und entsprechenden Einrichtungen für:
- Personal
- Tiere und andere biologische Prüfsysteme
- Laboratorien
- Versorgungsgüter
- Prüf- und Referenzsubstanzen
- Archiv
Personal
- Besitzt das Personal zweckentsprechend ausgestattete Räumlichkeiten?
- Hat die QS genügend Räume um ihren Aufgaben nachzukommen?
- Ist die Ausstattung der QS-Räume für den Ablauf der unterschiedlichen Tätigkeiten angemessen?
- Ist die Benutzung von evtl. vorhandenen Schleusen so komfortabel, dass die entsprechenden Vorschriften auch eingehalten werden?
Tiere und andere biologische Prüfsysteme
- Sind die Räume groß genug? Sind sie von der Konstruktion her geeignet zur Unterbringung, um Stress und andere Probleme zu vermeiden?
- Ist die Unterbringung der Tiere etc. gemäß den nationalen/internationalen Vorschriften?
- Sind verschiedene Tierspezies in unterschiedlichen Räumen untergebracht?
- Werden einzelne Prüfungen so voneinander getrennt durchgeführt, dass sie sich nicht beeinflussen können?
- Existieren geeignete Räume für die Haltung neu eingetroffener Tiere (Quarantäne)?
- Existieren genügend Räume für die Diagnose und Behandlung von Krankheiten?
- Ist bei Stromausfall der Einsatz eines Notstromsystems vorgesehen und vorhanden?
Laboratorien
Auch für den analytischen Teil der Prüfungen müssen zweckentsprechend ausgerüstete Räumlichkeiten existieren, die den unterschiedlichen Anforderungen gerecht werden.
- Existieren Räumlichkeiten zur Durchführung von Prüfungen?
- Sind separate Bereiche für das Handling von gefährlichen Stoffen vorhanden?
- Gibt es genügend Platz zur störungsfreien Aufstellung von Großgeräten?
Versorgungsgüter
Für Versorgungsgüter steht in den GLP-Grundsätzen die Art der Lagerung im Vordergrund.
- Existieren ausreichend große und genügend getrennte Lagerbereiche? Ist vor allem die Trennung von den Räumen der Tierhaltung gegeben?
- Gibt es Kühleinrichtungen für verderbliche Waren?
- Wer ist verantwortlich für diesen Bereich?
- Werden die Güter gegen Umwelteinflüsse geschützt?
Prüf- und Referenzsubstanzen
- Existieren getrennte Bereiche für Eingang, Lagerung und Mischung von Prüf-/Referenzsubstanzen um Verwechslungen zu vermeiden?
- Sind die Räume geeignet um Konzentration, Reinheit und Stabilität zu wahren?
- Ist eine sichere Lagerung von gefährlichen Stoffen gewährleistet?
Archiv
- Existieren genügend und geeignete Räumlichkeiten zur Unterbringung und sicheren Aufbewahrung von zu archivierenden Unterlagen?
- Sicher bedeutet hier: Geschützt vor…
- … unbefugtem Zugang zum Archiv
- … unzulässigem Zugriff auf Archiviertes mit der Möglichkeit der Manipulation
- … Datenverlust
- … Wasser, Feuer etc.
- Wer ist verantwortlich für das Archiv?
- Ist das problemlose Wiederauffinden von Archiviertem gewährleistet?
Dabei schreibt das Chemikaliengesetz vor, dass alle zu archivierenden Unterlagen (Elektronisch oder in Papierform) für 15 Jahre aufbewahrt werden müssen.
Geräte, Materialien und Reagenzien
Wenn in einer Arbeitsanweisung festgelegt wurde, dass eine bestimmte Waage jeden Morgen zu überprüfen ist, muss im Gerätebuch zu dieser Waage auch jeden Morgen der gewünschte Eintrag vorhanden sein. In dieses Logbuch sind auch sämtliche Defekte und offensichtliche Fehlfunktionen sowie deren Ursache und Behebung durch die ausführende Person einzutragen.
Wichtig ist, dass in einer Arbeitsanweisung zu einem Gerät nicht nur die zu tolerierenden Abweichungen bei den vorgesehenen Überprüfungen angegeben sind, sondern dass dort auch festgelegt wird, was bei einer Überschreitung des Wertes mit dem Gerät zu passieren hat. Es darf nicht vorkommen, dass das Personal die Überschreitung der Toleranz vorschriftsmäßig einträgt, das Gerät aber dennoch weiter benutzt.
Zur Durchsetzung der Forderung, dass alle Reagenzien mit einem Verfallsdatum (evtl. ergänzt durch „mindestens haltbar bis“) versehen sein müssen, sollten die Prüfeinrichtungen Druck auf die Chemikalienhersteller ausüben, entsprechende Daten ausnahmslos aufzudrucken.
Prüf- und Referenzsubstanzen
Es wird gefordert, eine aufwendige Dokumentation vom Eingang über Lagerung, Handhabung, Probenahme, Gebrauch inklusive verwendete Menge bis hin zur Archivierung eines Rückstellmusters zu führen.
Bei selbst hergestellten Substanzen ist die genaue Charakterisierung von besonderer Bedeutung, um im Bedarfsfall die exakte Herkunft und die Herstellung nachvollziehen zu können.
Die Stabilität der Prüfsubstanzen muss sowohl unter Lagerbedingungen als auch unter Prüfbedingungen bekannt sein. Ebenso ist die Homogenität in Mischungen zu ermitteln. In der Regel fallen Überprüfungen dieser Parameter in den Aufgabenbereich des Prüfungsdurchführenden.
Falls bei selbsthergestellten Standards wenig Informationen zu ihrer Stabilität vorliegen, sind diese Substanzen gekühlt aufzubewahren und Lösungen zur Sicherheit wöchentlich, evtl. täglich neu herzustellen.
Prüf- und Referenzsubstanzen sind in jedem Falle als Rückstellmuster zu archivieren. Sinnvoll ist es, die Substanz direkt bei Beginn der ersten Prüfung in einer Menge zu hinterlegen, dass im Nachhinein eine eindeutige Identifizierung gewährleistet ist. Aufgrund der im Gesetz festgeschriebenen, langen Aufbewahrungsfristen sollte die Archivierung im Kühlschrank erfolgen. Rückstellmuster sind von jeder Charge der Prüfsubstanz aufzubewahren. Die Ausnahme bilden Kurzzeitprüfungen, bei denen lediglich ein Rückstellmuster im Archiv genügt.
Prüfungsablauf - Prüfplan/Rohdaten
Grundsätzlich existiert für jede Prüfung ein schriftlicher Prüfplan. Für GLP-pflichtige Prüfungen sollte eine differenzierte Verfahrensweise zum Tragen kommen. Ein Prüfplan kann auch in einem Rechner vorliegen, wenn geeignete Sicherheitsmaßnahmen sowie Zugangsberechtigungen vorhanden sind. Auch hierbei ist die Archivierungsdauer von 15 Jahren zu beachten.
Die Prüfpläne müssen vor jeder Prüfung zumindest auch in deutscher Sprache schriftlich und in detaillierter Form vorliegen. Der Prüfleiter dokumentiert durch datierte Unterschrift die Genehmigung des Prüfplanes. Vor Beginn einer Prüfung überprüft die Qualitätssicherung den Prüfplan auf GLP-Konformität und dokumentiert dies zweckmäßigerweise durch datiertes Abzeichnen auf dem Original-Prüfplan.
Zum Inhalt des Prüfplans kann auf die Aufzählung in den Grundsätzen verwiesen werden. Er muss so detailliert sein, dass auch bei Ausfall des Prüfleiters sein Stellvertreter die Prüfung ohne Probleme beginnen und/oder zu Ende führen kann. Eine Liste der nach der Prüfung zu archivierenden Unterlagen und Materialien ist anzufügen.
Sämtliche während einer Prüfung ersterhobenen, ursprünglichen und alle daraus abgeleiteten – zur Rekonstruktion notwendigen – Daten sind Rohdaten.
Rohdaten können z. B. auf Papier als Handschriftliche Aufzeichnungen, Druckerausgaben, graphische Darstellungen, Fotografien, Filme oder auf Datenträgern als Aufzeichnungen anfallen. Sie sind als Originale zu archivieren.
Jegliche Änderung in den Rohdaten ist so vorzunehmen, dass die ursprünglichen Aufzeichnungen deutlich nachzuvollziehen sind. Diese Änderungen sind zu begründen und, datiert von demjenigen der die Änderung vorgenommen hat, abzuzeichnen.
So ergibt sich zwangsläufig, dass die Benutzung von Bleistiften, Tipp-Ex sowie von Radiergummis und auch das Überkleben der ursprünglichen Daten für einen nach GLP arbeitenden Mitarbeiter ein Tabu sind. Derartige Büromaterialien sollten aus Laboratorien verbannt werden. Die Verwendung von schwarzen Filzstiften sollte auch vermieden werden, da die Unterscheidung zwischen mit schwarzem Filzstift geschriebenen und kopierten Daten häufig nicht nachvollziehbar ist.
Bericht über die Prüfergebnisse – Abschlußbericht
Weltweite Verpflichtungen machen es heute oftmals notwendig Abschlußberichte in englischer Sprache zu verfassen. Im Allgemeinen wird sich ein GLP-Inspektor mit dieser englischen Version zufrieden geben. Es sollte hier aber ausdrücklich betont werden, dass eine Prüfeinrichtung auf Verlangen des Inspektors eine Übersetzung eines Abschlußberichtes oder von Teilen des Abschlußberichtes in die deutsche Sprache verlangen kann.
Grundsätzlich sollten in einem Abschlußbericht, der für jede Prüfung erstellt werden muss, alle Informationen und Ergebnisse einer Prüfung einzeln und/oder zusammengefasst wiedergegeben werden.
Zur besseren Übersichtlichkeit für die Qualitätssicherung, den Auftraggeber, aber auch für den GLP-Inspektor sollte ein Abschlußbericht den Vorgaben des Prüfplans folgen und zwar sowohl inhaltlich als auch von der Reihenfolge der Berichterstattung und der Aufzählung feststehender Parameter. Abweichungen bzw. Änderungen zum Prüfplan sind im Abschlußbericht deutlich zu machen und zu begründen.
Zum Inhalt ist in den GLP-Grundsätzen alles aufgezählt; von der Bezeichnung der Prüfung über die genauen Termine, die Erklärung der Qualitätssicherung mit den Datumsangaben von Inspektionen inklusive der untersuchten Phasen und erfolgte Berichterstattung, die Ergebnisse einschließlich der Bewertung bis hin zur Angabe des jeweiligen Archivierungsortes der Unterlagen, Proben und Muster.
Analytisches Labor
Der analytische Bereich einer Prüfeinrichtung unterscheidet sich zum Teil erheblich von Bereichen, in denen mit Tieren und/oder anderen biologischen Prüfsystemen gearbeitet wird.
Grundsätzlich werden verschiedene Arten von Prüfungen durchgeführt. Physikalisch-chemische Prüfungen sind zu einem großen Teil besser reproduzierbar, zumeist einfacher zu wiederholen und häufig handelt es sich um Kurzzeitversuche. Aus diesen Gründen sind an GLP-Grundsätze bei den Prüfungen andere Maßstäbe anzuwenden.
Bei Prüfplänen für analytische Kurzzeitprüfungen sind so genannte Standardprüfpläne zulässig, die einmalig – und nicht für jeden von vielleicht 10 pro Tag bestimmten Schmelzpunkten extra – durch Unterzeichnung der Leitung der Prüfeinrichtung und der Zuständigen Prüfleiter genehmigt werden. Diese Standardprüfpläne werden dann durch die prüfungsspezifischen Parameter vor der eigentlichen Prüfung ergänzt und der Qualitätssicherung rechtzeitig zur Kenntnis gegeben.
Staatliche Organisation zur Einhaltung von GLP
Für die organisatorische Verteilung der Überwachungsaufgaben ergibt sich aufgrund des Chemikaliengesetzes in Verbindung mit der „Allgemeinen Verwaltungsvorschrift GLP“ folgendes Bild:
Federführend in Sachen GLP – und somit auch für die Gesetzgebung – ist das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit. Das Gesundheitsministerium ist verantwortlich für GLP-Aspekte, die Arzneimittel betreffen und das Landwirtschaftsministerium ist für Fragen zuständig, die sich im Zusammenhang mit Pflanzenschutzmitteln ergeben.
Die Überwachung der Einhaltung der GLP-Grundsätze in den deutschen Prüfeinrichtungen ist – wie bei vielen anderen gesetzlichen Regelungen in Deutschland – Aufgabe der Bundesländer. Um einer allzu großen Zersplitterung der Zuständigkeiten in den Ländern entgegenzuwirken, wurde in jedem Land lediglich eine „Leitstelle-GLP“ eingerichtet, welche für alle Bereiche verantwortlich ist. Nicht zuständig sind die Bundesländer für Bundesbehörden. Hier liegt die Verantwortung für die Überwachung bei der jeweiligen Aufsichtsbehörde, also dem zuständigen Bundesministerium.
Die amtlichen GLP-Inspektionen werden von Inspektionsteams durchgeführt, die von der Leitstelle GLP eingesetzt werden. Derzeit sind in Deutschland 80 amtliche GLP-Inspektoren benannt, die zum größten Teil andere Aufgaben als GLP zu erledigen haben. Der Arbeitsaufwand für GLP variiert zwischen 10% – 90%.
Berichte und Ergebnisse von Inspektionen der Bundesländer werden in der GLP-Bundesstelle beim Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz in Berlin gesammelt. Dort wird z.B. eine Liste aller inspizierten Prüfeinrichtungen geführt, um der Pflicht nachzukommen, der EU in regelmäßigen Abständen über die Anwendung der GLP in Deutschland Bericht zu erstatten.
GLP - Bundesstelle
Zur zentralen Koordination und als Ansprechpartner für Bund und Länder sowie für internationale Belange wurde die GLP-Bundesstelle (GLP-BSt) beim Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz (heute: Bundesinstitut für Risikobewertung) eingerichtet. Die Aufgaben der dort tätigen Wissenschaftler und Verwaltungsangestellten sind vornehmlich beratender, koordinierender und administrativer Art.
Die GLP-BSt erstellt und führt ein aktuelles Verzeichnis aller GLP-inspizierten Prüfeinrichtungen in Deutschland, meldet diese Prüfeinrichtungen regelmäßig der EU sowie den OECD-Mitgliedsstaaten und veröffentlicht ein derartiges Verzeichnis jährlich im Bundesanzeiger. Dieses Verzeichnis entsteht unter Mitwirkung der zuständigen Landesbehörden, die Berichte und Zusammenfassungen ihrer Inspektionsergebnisse an die GLP-BSt weiterleiten. Die Veröffentlichung des Verzeichnisses in geeigneter Form ermöglicht u. a. potentiellen Auftraggebern eine Übersicht über für sie relevante Laboratorien. Insgesamt sind 193 deutschen Prüfeinrichtungen die Einhaltung der GLP-Grundsätze staatlich bescheinigt worden.
Aufgrund von EU-Regelungen und OECD-Empfehlungen findet ein regelmäßiger internationaler Informationsaustausch zwischen den Staaten statt. Listen von ausländischen Prüfeinrichtungen werden durch die GLP-BSt gesammelt, um den deutschen Bundesbewertungsbehörden gegebenenfalls Auskunft erteilen zu können. Die Verzeichnisse der ausländischen Prüfeinrichtungen sind von Bedeutung hinsichtlich der gegenseitigen Anerkennung von GLP-inspizierten Prüfeinrichtungen und der dort erstellten Prüfergebnisse. Gewährleistet ist diese Anerkennung mit den EU-Staaten die die GLP-Regelungen befolgen sowie mit den USA, Japan und der Schweiz. Die GLP-BSt ist auch Anlaufstelle bei Anfragen ausländischer Überwachungsbehörden und koordiniert gegebenenfalls Inspektionen mit GLP-Inspektoren aus dem Ausland in deutschen Prüfeinrichtungen.
Die GLP-BSt arbeitet in enger Kooperation mit allen in Deutschland an GLP beteiligten Behörden. Dazu zählen auch die Bewertungsbehörden, die Ereignisse aus Prüfungen entgegennehmen, deren Durchführung nach den Grundsätzen der GLP erfolgen muss. Diese Behörden entscheiden ob Prüfungen und die vorzulegenden GLP-Bescheinigungen akzeptiert werden können, wobei eine Konsultation der GLP-BSt hier oft hilfreich und notwendig ist.
Vergleich - GLP und andere Qualitätssysteme
Weltweit existiert eine ganze Reihe von Systemen zur Sicherung von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Substanzen bzw. Produkten. Im Bereich von Laboruntersuchungen im weitesten Sinne sind im gesetzlich geregelten Bereich zu nennen: GMP (Good Manufacturing Practice), GCP (Good Clinical Practice) und GLP (Good Laboratory Practice).
Hier ein Vergleichsbeispiel zwischen GLP und GMP: Auf Wunsch von BMU und BMG wurde bei der GLP-BSt eine Arbeitsgruppe „GLP/GMP“ mit dem Ziel eingerichtet, die beiden Qualitätssicherungssysteme GLP und GMP zu vergleichen und die Möglichkeit einer gegenseitigen Anerkennung zu erörtern. In Zusammenarbeit mit Vertretern des BPI, der Bundesbehörde für Arzneimittel und der beiden Bundesministerien wurde ein Detailvergleich erarbeitet, in dem Begriffe und Forderungen der Systeme sowie die entsprechenden gesetzlichen Regelungen vergleichend gegenübergestellt wurden.
Resultierend aus der jeweiligen Zweckbestimmung der Systeme ergeben sich natürlich einige Unterschiede zwischen den Grundsätzen der GLP und GMP-Richtlinie/Leitfaden. Betrachtet man die QS-Systeme allein unter dem Blickwinkel der Durchführung von physikalisch-chemischen Prüfungen, reduzieren sich diese Unterschiede auf wenige Punkte. Die GLP-Forderung nach Inspektionen und einer Qualitätssicherungserklärung für jede einzelne Prüfung bedeutet aufgrund der Erleichterungen bei Kurzzeitprüfungen kein unüberbrückbares Hindernis bei der Gegenüberstellung von GLP und GMP. Eine eventuell notwendige Nachvollziehbarkeit von Prüfungen ist bei beiden Systemen aufgrund der geforderten Dokumentationspflicht gegeben.
Bei Abwägung der Unterschiede kommt die Arbeitsgruppe zum Schluss, dass einer gegenseitigen Anerkennung der beiden QS-Systeme GLP und GMP sowie den jeweiligen Behördeninspektionen im Hinblick auf die Erhebung von physikalisch-chemischen Daten für die Zulassung/Registrierung von Arzneimitteln aus fachlicher Sicht nichts im Wege steht. Sobald entsprechende Regelungen in Verwaltungsvorschriften einfließen, könnten Doppelinspektionen von Laborbereichen entfallen. Notwendige Prüfungen nach GLP oder GMP können dann von der Industrie dort erledigt werden, wo Sachverstand und alle anderen Voraussetzungen vorhanden sind, ohne aufgrund von gesetzlichen Vorgaben separat arbeitende Prüfeinrichtungen schaffen zu müssen.
Betrachtung zur gesetzlichen Implementierung von GLP
Bei jeder Neueinführung im Laborbereich ist GLP offensichtlich ein Reizwort, da die Einhaltung der GLP-Grundsätze den Prüfleitern und dem Personal von der Leitung der Prüfeinrichtung ohne ausreichende Begründung auferlegt erscheint und als wenig hilfreich und nützlich, eher den Tatendrang hemmend, aufgenommen wird. Die intensive Planung und detaillierte Dokumentation wurde anfangs von vielen als zusätzliche Belastung gesehen.
Unbestritten bringt die Einführung von GLP in Laboratorien zunächst zusätzliche finanzielle Belastungen mit sich. Die Investitionen für mehr Personal und zum Teil auch für die Ausstattung , z. B. durch räumliche Trennung von GLP- und Nicht-GLP-Bereichen sowie der vermehrte Zeitaufwand durch intensivere Vorplanung und detaillierte Dokumentation und die Überprüfungen durch die Qualitätssicherung verteuert GLP-Prüfungen. Die Angaben über zusätzliche Kosten schwanken zwischen 10% und 20%. Nicht unerwähnt bleiben soll auch der Unmut, den etliche Prüfleiter empfinden, wenn ihnen mit der Qualitätssicherung eine interne Kontrollinstanz vor die Nase gesetzt wird.
So haben es die Mitarbeiter der Qualitätssicherung anfangs nicht leicht, ihre gesetzlich fixierten Aufgaben zu erledigen. Ärger und Unverständnis bei der Umsetzung der GLP treffen die QS am stärksten. Im Laufe der Zeit setzt zumindest bei den im Umgang mit der GLP erfahreneren Mitarbeitern ein Umdenken ein. Mehr Sicherheit und Vertrauen in durchgeführte Prüfungen und deren Ergebnisse durch vollständige Dokumentation und Nachvollziehbarkeit werden mit einer gewissen Erleichterung aufgenommen. Diejenigen, die sich intensiver mit den GLP-Grundsätzen und ihren Vorteilen hinsichtlich Planung und Aufgabensteuerung auseinandergesetzt haben, nutzen dieses Instrument zur verbesserten Transparenz bei allen Tätigkeiten und Abläufen in der gesamten Prüfeinrichtung. Nach Einführung von GLP haben viele Prüfleiter ein besseres Gefühl und mehr Vertrauen in das, was sie unterschreiben.
Aus Sicht der Bewertungsbehörden bietet GLP mehr Sicherheit und Vertrauen in die vorgelegten Daten und hat nach deren Aussagen die Qualität der Daten enorm gesteigert. Aufgrund der lückenlosen Dokumentation und der Gewissheit, dass die von der Prüfung unabhängige Qualitätssicherung mögliche Mängel aufdeckt und der Leistung der Prüfeinrichtung berichtet, ist ein Prüfleiter zwingend interessiert, Qualität zu produzieren. Zudem trägt die mehrtägige externe Prüfung der fachlichen Kompetenz von Prüfleiter und Personal anhand von Unterlagen über Aus- und Fortbildung sowie die Überprüfung ihrer praktischen Tätigkeit bei GLP-Prüfungen im Rahmen einer GLP-Inspektion vor Ort zur Erhöhung der Qualität der Daten bei. Unterstützend wirkt hierbei die Überprüfung der eingesetzten Methoden durch die Inspektoren sowie die regelmäßige Pflege und Kontrolle der Messgeräte und physikalischen Systeme.
Bei der Betrachtung und Bewertung des Qualitätssicherungssystems GLP ist zu berücksichtigen, das die GLP-Grundsätze nicht isoliert dastehen. So ist die amtliche Überwachung der Prüfeinrichtungen durch GLP-Inspektoren ganz eng verknüpft mit der Kontrolle durch die Bewertungsbehörde. Letztere geben vor, welche Prüfmethoden zu benutzen sind und werten nach erfolgter Überwachung durch GLP-Inspektionen inklusive einer Überprüfung von Daten aus abgeschlossenen Prüfungen die Ergebnisse der durchgeführten Prüfungen aus. Von der Bewertungsbehörde wird diese Möglichkeit hoch eingeschätzt, von der auch international immer häufiger Gebrauch gemacht wird. Dieses Feedback fehlt bei anderen Qualitätssicherungssystemen. Der gesamte Weg von der Erzeugung der Daten bis zur Einreichung bei den Bewertungsbehörden wird durch das QS-System GLP abgedeckt. Dieses Zusammenwirken trägt zu einer hohen Qualität und Integrität der Daten bei und hebt GLP von anderen QS-Systemen ab.
Bei der DGGF (Deutschen Gesellschaft für Gute Forschungspraxis e.V.) hat sich ebenfalls eine Arbeitsgruppe GMP gebildet, die sich auch mit der Implementierung eines kombinierten GLP/GMP-Systems befasst.
Siehe auch
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