Tysabri

Natalizumab
—
Größe	149 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: 189261-10-7
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L04AA23
DrugBank	DB00108
Wirkstoffklasse	Monoklonaler Antikörper, Immunsuppressivum
Handelsnamen	Tysabri®
Verschreibungspflicht	Ja

Natalizumab ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung besonders aggressiver Formen der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt wird. Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper (mAb) und selektiver Hemmstoff für Adhäsionsmoleküle, die sich an der Oberfläche von weißen Blutzellen befinden. Es hemmt das Einwandern von weißen Blutzellen in Entzündungsherde. Als wirksamer Bestandteil eines Arzneimittels wurde Natalizumab erstmals 2004 durch die Unternehmen Elan und Biogen Idec unter dem Warenzeichen Tysabri in den Handel gebracht.

Natalizumab wird auch als α₄-Integrin-Inhibitor bezeichnet und gehört zu den IgG4-Antikörpern.

Natalizumab stand Anfang 2005 im öffentlichen Interesse, als das Medikament nur drei Monate nach seiner Erstzulassung in den USA aufgrund schwerer Nebenwirkungen (siehe unten: PML) wieder vom Markt genommen wurde. Nach Überprüfung der bislang behandelten Patienten, auf mögliche Hinweise für weitere Fälle von PML, wurde Natalizumab Mitte 2006 erneut zugelassen (siehe auch: «Geschichte»).

Klinische Angaben

Zugelassene Anwendungsgebiete (Indikationen)

In der EU und in der Schweiz ist Natalizumab zur Behandlung von hochaktiver, schubförmig verlaufender MS bei folgenden Patientengruppen zugelassen:

• für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz angemessener Behandlung mit einem Interferon-Beta-Präparat. Bei den Patienten sollte es während der Behandlung im vorangegangenen Jahr zu mindestens einem MS-Schub gekommen sein. Sie sollten ebenfalls eine bestimmte Krankheitsaktivität in einer Kernspin-Aufnahme (MRT) des Gehirns aufweisen.
• für Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig verlaufender MS. Bei den Patienten sollte es im vorangegangenen Jahr zu mindestens zwei MS-Schüben mit Fortschreiten der Behinderung gekommen sein. Sie sollten ebenfalls eine verstärkte Krankheitsaktivität im MRT des Gehirns aufweisen.

Natalizumab darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, die das Immunsystem schwächen könnten.

Die Zulassung in den USA enthält den Hinweis, Natalizumab nur bei Patienten einzusetzen, die auf eine vorherige Behandlung nicht angesprochen haben. Da diese Einschränkung in den USA jedoch nur Empfehlungscharakter hat, kann Natalizumab in den USA auch bei normal verlaufender schubförmiger MS als Ersttherapie verordnet werden.

Bei der Behandlung von akuten MS-Schüben ist Natalizumab nicht wirksam.^[1]

Weitere mögliche Anwendungsgebiete

Natalizumab wurde auch als Behandlung des Morbus Crohn, einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, untersucht.^[2] Einen entsprechenden Zulassungsantrag des Unternehmens Elan hat der zuständige Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur jedoch im Juli 2007 wegen nicht ausreichender Daten zur Wirksamkeit abgewiesen.^[3] Im Januar 2008 ließ die US-amerikanische Food and Drug Administration Natalizumab allerdings für die Behandlung von Morbus Crohn zu. Vor Behandlung mit Natalizumab müssen andere Therapieoptionen bereits ausgeschöpft sein. ^[4]

Natalizumab wurde ebenfalls bei rheumatoider Arthritis untersucht.^[5] Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie waren jedoch eher enttäuschend.^[6]

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Das Medikament wird alle vier Wochen in einer Dosis von 300 mg verdünnt über eine Stunde intravenös infundiert. Sollte sich nach 6-monatiger Behandlung kein Behandlungserfolg zeigen, ist die Fortsetzung der Behandlung zu überdenken. Es liegen keine Anwendungsdaten über einen Zeitraum von zwei Jahren hinaus vor. Daher sollte für eine Fortsetzung der Behandlung über zwei Jahre hinaus eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Ein bestehendes Risiko für opportunistische Infektionen, wie z.B. bei immungeschwächten Patienten oder bei Patienten, die ein Immunsuppressivum erhalten oder kürzlich erhalten haben
• Kombination mit Interferon-Beta oder Glatirameracetat.
• Krebserkrankungen (mit Ausnahme des Basalioms).

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Natalizumab ist ein Antikörper und hat daher keine klassischen Wechselwirkungen mit chemischen Arzneistoffen. Eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneistoffen, die auf das Immunsystem wirken oder zur Behandlung von Krebsleiden eingesetzt werden kann das Risiko schwerer Infektionen erhöhen und ist daher - bis auf eine kurze Behandlung von MS-Schüben mit Steroiden - zu vermeiden.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Natalizumab darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Natalizumab schwanger wird, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Es ist nicht bekannt, ob Natalizumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht, allerdings wurde dies in Studien bei Javaneraffen beobachtet. Daher sollten Patientinnen, die Natalizumab erhalten, nicht stillen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Menschen

Eine Anwendung bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine Daten über diese Patientengruppe vorliegen.

• Kinder und Jugendliche

Natalizumab ist nicht für Kinder und Jugendliche zugelassen.

• Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es gibt keine Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberschädigungen. Die vorliegenden Erkenntnisse lassen jedoch vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht notwendig ist.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Natalizumab wird allgemein gut vertragen. In einigen Fällen kann es zu Kopfschmerzen, Harnwegsinfektionen, Depressionen, leichten Atemwegsinfektionen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen sowie Rachenentzündungen kommen. Sehr selten kann Natalizumab zu schweren Leberschäden führen.^[7]

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

In den klinischen Studien kam es unter Behandlung mit Natalizumab bei zwei MS-Patienten zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Die PML ist eine schwerwiegende opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die bei Patienten mit Immunschäche durch das JC-Virus ausgelöst wird und oft tödlich verläuft. Beide Patienten wurden vor Auftreten der PML zusätzlich mit einem Interferon-Beta behandelt.^[8][9] Einer der beiden betroffenen Patienten verstarb zwischenzeitlich. Zusätzlich wurde über einen weiteren Todesfall unter Natalizumab bei einem Patienten mit Morbus Crohn berichtet.^[10] Bei allen drei PML-Fällen war eine Kombinationstherapie vorausgegangen, die das Immunsystem möglicherweise zu stark geschwächt hat.

Seit Rückkehr in den Handel kam es zu fünf weiteren PML-Fällen unter einer Monotherapie mit Natalizumab. Die betroffenen Patienten wurden über 12 bis 26 Monate mit dem Wirkstoff behandelt.^[11] Einer dieser vier Patienten verstarb zwischenzeitlich.^[12]

Das Risiko einer PML wurde 2006 auf etwa 1:1000 innerhalb von 18 Monaten Behandlung geschätzt.^[13] Der Schätzwert beruht auf Daten, die bis 2006 sowohl in Monotherapie als auch Kombinationstherapie erhoben wurden. Weltweit wurden zwischenzeitlich etwa 53.000 Patienten mit Natalizumab behandelt; davon erhielten mehr als 10.000 das Arzneimittel für 18 Monate oder länger.^[11] Ein aktualisierter Schätzwert zur Häufigkeit der PML liegt noch nicht vor.

Sonstige opportunistische Infektionen

Bei der Anwendung von Natalizumab traten auch Einzelfälle anderer opportunistischer Infektionen auf. Ein erhöhtes Risiko für andere opportunistische Infektionen kann bei Anwendung von Natalizumab derzeit nicht ausgeschlossen werden.

Melanome

Vom Beginn der klinischen Prüfung bis heute sind drei Fälle bekannt geworden in denen Melanome (Schwarzer Hautkrebs) aufgetreten sind.^[14] Ob es sich bei den beobachteten Fällen um ein zufälliges Auftreten oder um eine tatsächliche Nebenwirkung handelt, kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden. Die Wirkungsweise von Natalizumab könnte theoretisch für, aber auch gegen, einen Zusammenhang sprechen.

Überempfindlichkeit

Bei der Infusion von Natalizumab kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, einschließlich schwerer systemischer Reaktionen. Diese Reaktionen traten gewöhnlich während der Infusion oder bis zu einer Stunde nach Infusionsende auf. Das Risiko einer Überempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen am größten.

Neutralisierende Antikörper

Neutralisierende Antikörper gegen Natalizumab wurden bei neun Prozent der behandelten Patienten beobachtet. Bei einem Drittel dieser Patienten verschwinden die Antikörper jedoch wieder. Das Auftreten der Antikörper kann bereits nach wenigen Infusionen nachgewiesen werden und reduziert die Wirksamkeit von Natalizumab erheblich. Bei betroffenen Patienten kann es auch zu vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen kommen.^[15]

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Natalizumab bindet an α₄-Integrin und blockiert so dessen Funktion. Integrine kommen auf der Oberfläche von weißen Blutzellen (Leukozyten) vor. Sie ermöglichen es den weißen Blutzellen an Bindungstellen auf der Gefäßwand «anzudocken». Entzündungen im Gewebe führen zu einer Einwanderung von weißen Blutzellen. Bei Immunkrankheiten wie der MS wirken die sonst sehr nützlichen Zellen häufig zerstörerisch. Natalizumab hemmt die Wanderungsbewegung der weißen Blutzellen durch die Gefäßwand in das entzündete Gewebe hinein und schützt so die Nervenzellen vor Attacken durch fehlgeleitete zerstörerische weiße Blutzellen. Dieses Wirkprinzip kann auch mit dem Auftreten der PML in Verbindung stehen, da Natalizumab die Bewegung von weißen Blutzellen auch dann verhindert, wenn diese einen Krankheitserreger, wie z.B. das JC-Virus, bekämpfen sollen.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Nach Gabe von 300 mg Natalizumab werden maximale Blutkonzentrationen um 110 µg/ml beobachtet. Die durchschnittlichen Konzentrationen von Natalizumab in der Dauerbehandlung schwankten zwischen 23 µg/ml und 29 µg/ml. Die mittlere Plasmahalbwertszeit liegt bei 16 Tagen. Ein Auftreten von neutralisierenden Antikörpern erhöhte die Ausscheidung von Natalizumab circa um das Dreifache.

Toxikologie

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es gibt kein spezifisches Antidot.

Sonstige Informationen

Herkunft

Natalizumab wird aus einer Myelom-Zelllinie von Mäusen gewonnen und mittels rekombinanter Technologie humanisiert.^[16]

Geschichte

Natalizumab wurde erstmals in den 1990er Jahren gewonnen. Während der klinischen Entwicklung führte es zeitweise den vorläufigen Handelsnamen Antegren. Es wurde im November 2004 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA auf Grundlage mehrerer kleiner Studien sowie mit den 1-Jahresdaten der Phase-III-Studien AFFIRM^[17] und SENTINEL^[18] für die Behandlung von Patienten mit schubförmiger MS zugelassen. Üblicherweise wurden bis dahin MS-Medikamente nur nach einer zweijährigen Prüfung zugelassen.

Natalizumab wurde dann im Februar 2005 nach nur drei Monaten vom Markt genommen worden, nachdem zunächst zwei, später drei PML-Fälle bekannt wurden. Zwei der Patienten verstarben; der dritte hat schwere Behinderungen erlitten. Eine Zulassung in Europa war zu diesem Zeitpunkt noch nicht erfolgt. Nach dem Rückruf wurden mehr als 3.000 Patienten nachuntersucht. Dabei wurden keine weiteren PML-Fälle entdeckt. Im März 2006 empfahl dann ein Beratergremium der FDA die Wiederzulassung von Natalizumab. Mitte 2006 kam Natalizumab in den USA wieder auf dem Markt und wurde auch in Europa zugelassen. Die Wiederzulassung eines Medikamentes nach einer solchen Rücknahme aus Sicherheitsgründen ist selten: es ist erst einmal zuvor vorkommen (2002: Alosetron).

Studien

In der Phase-III AFFIRM Studie, die zur Zulassung von Natalizumab als Monotherapie geführt hat, konnten folgende Verbesserungen gezeigt werden:

• Die Frequenz klinischer Schübe sank um 67 %
• Der Zeitpunkt bis zum Voranschreiten dauerhafter klinischer Behinderung konnte um 42 % verzögert werden
• Die Summe neuer oder sich vergrößernder, T2 gewichteter Läsionen, wurde um 83 % verringert
• Die Anzahl neuer T1 hypointenser Läsionen - sog. Black Holes die als Marker für dauerhafte Hirnschäden angesehen werden - wurde um 44% verringert
• Die Anzahl Gadolinium anreichernder Läsionen sank um 92 %

Handelsnamen und Darreichungsformen

Wichtiger Hinweis: Handelsnamen und Darreichungsformen von Arzneistoffen unterliegen keiner Standardisierung. Sie können sich daher in einzelnen Ländern unterscheiden.

Natalizumab wird als Tysabri Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vertrieben.

Kosten

Eine Infusionseinheit kostet zur Zeit 2.322 € bzw. 3.000 SFr.

Literatur

• EMEA: Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht: Tysabri Zugriff 28. Juli 2007

Weblinks

• Video zum Wirkmechanismus von Natalizumab (en)
• Präsentation der Ergebnisse der Natalizumab-Studien (en)

Quellen

1. ↑ O'Connor PW, Goodman A, Willmer-Hulme AJ et al. Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses: clinical and MRI effects. Neurology 2004;62:2038-43. PMID 15184611
2. ↑ MacDonald JK, McDonald JW. Natalizumab for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2007(1):CD006097 PMID 17253580
3. ↑ Europäische Arzneimittelagentur (19. Juli 2007). Questions & Answers on Recommendation for Refusal of the Marketing Authorisation for Natalizumab. Zugegriffen am 28. August 2007.
4. ↑ Pressemitteilung von BiogenIdec
5. ↑ ClinicalTrials.gov NCT00083759 Zugriff 28. August 2007
6. ↑ Cohen S, Birbara C, Pazdur J et al. A phase 2 study of natalizumab in subjects with moderate to severe rheumatoid arthritis. ACR Annual Meeting; 10.-15. November 2006; Washington. Poster 497.
7. ↑ http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Tysabri
8. ↑ Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2005;353:369-74. PMID 15947079
9. ↑ Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med 2005;353:375-81. PMID 15947078
10. ↑ Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2005;353:362-8. PMID 15947080
11. ↑ ^{a b} Biogen Idec. Tysabri Update 6 February 2009. Zugegriffen am 8. Februar 2009.
12. ↑ Clarke T (19. Dezember 2008). Biogen says Tysabri PML patient dies in U.S.. Thomson Reuters. Zugegriffen am 22. Dezember 2008.
13. ↑ Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006;354:924-33. PMID 16510746
14. ↑ Mullen JT, Vartanian TK, Atkins MB. Melanoma Complicating Treatment with Natalizumab for Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2008
15. ↑ Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C et al. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology. 2007; 69:1391-403. PMID 17761550
16. ↑ Leger OJ, Yednock TA, Tanner L et al. Humanization of a mouse antibody against human alpha-4 integrin: a potential therapeutic for the treatment of multiple sclerosis. Hum Antibodies 1997;8:3-16 PMID 9265500
17. ↑ Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006 354:899-910. PMID 16510744
18. ↑ Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006 354:911-23. PMID 16510745

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