Humira

Adalimumab
—
Größe	144,2 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: 331731-18-1
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L04AB04
DrugBank	BTD00049
Wirkstoffklasse	Immunsuppressivum, Monoklonaler Antikörper
Handelsnamen	Humira®
Verschreibungspflicht	Ja

Adalimumab (Handelsname Humira^®

; Hersteller Abbott Laboratories) ist ein therapeutischer humaner monoklonaler Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor-α und wird daher auch als TNF-Blocker bezeichnet. Adalimumab wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans und Morbus Crohn eingesetzt.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Adalimumab ist in der Europäischen Union und der Schweiz zugelassen zur Behandlung von

• mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis in Kombination mit Methotrexat, bei Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat auch als Monotherapie,
• aktiver und progressiver Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, bei denen eine Basistherapie nicht erfolgreich war,
• schwerer aktiver ankylosierenden Spondylitis bei Erwachsenen, bei denen eine konventionelle Therapie nicht erfolgreich war,
• schwergradiger, aktiver Morbus Crohn bei Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Glukokortikoid oder einem Immunsuppressivum nicht erfolgreich war,
• Schuppenflechte vom Plaque-Typ bei Erwachsenen, die auf eine andere systemische Therapie nicht angesprochen haben.^[1]

Für die Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis wurden klinische Studien der Phase III durchgeführt, die Zulassung liegt seit Ende August 2008 bei der Juvenilen idiopathischen Arthritis (polyartikuläre Form) in Kombination mit Methotrexat (MTX) bei Jugendlichen im Alter zwischen 13 und 17 Jahren vor.^[1]

Art und Dauer der Anwendung

In der Regel wird bei Erwachsenen Adalimumab jede zweite Woche subkutan injiziert. Oft führen die Patienten dies nach entsprechender Einweisung selbständig durch. Ein Ansprechen der Behandlung sollte innerhalb von zwölf Wochen zu beobachten sein. In klinischen Studien wurden Patienten teilweise bis zu fünf Jahre lang mit Adalimumab behandelt.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Gegenanzeigen sind eine Überempfindlichkeit gegen Adalimumab oder einen der sonstigen Bestandteile, ferner schwere Infektionen wie aktive Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen sowie Herzinsuffizienz. Infektionen sind deshalb so kritisch, weil aufgrund des immunsupprimierenden Wirkungsmechanismus von Adalimumab die körpereigene Abwehr gegen die Infektion geschwächt wird.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die Anwendung von Adalimumab in der Monotherapie ohne Methotrexat führte zu einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab. Bei Monotherapie ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Antikörper gegen Adalimumab gebildet werden; dadurch wird die Clearance erhöht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Adalimumab und Etanercept wurden schwere Infektionen beobachtet, ohne dass die Kombinationstherapie einen zusätzlichen Nutzen aufwies; deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Die Wirkungen von Adalimumab bei schwangeren Frauen sind nicht bekannt, deshalb wird die Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht, ist ebenfalls nicht bekannt, deshalb sollte während und bis fünf Monate nach der Behandlung nicht gestillt werden.

Besondere Patientengruppen

Adalimumab wurde noch nicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen untersucht. Studien mit Kindern und Jugendlichen, die an juveniler idiopathischer Arthritis leiden, wurden durchgeführt, es liegt aber noch keine Zulassung vor.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien (Nebenwirkungen)

Infektionen und Infestationen

• Häufig: Infektionen des unteren Respirationstraktes (einschließlich Pneumonie, Bronchitis), Virusinfektionen (einschließlich Influenza, Herpesinfektionen), Candidiasis, bakterielle Infektionen (einschließlich Harnwegsinfektionen), Infektionen der oberen Atemwege.
• Gelegentlich: Sepsis, opportunistische Infektionen (einschließlich Tuberkulose, Histoplasmose), Abszess, Gelenkinfektion, Wundinfektion, Hautinfektion (einschließlich Weichteilinfektion und Impetigo), oberflächliche Pilzinfektionen (einschließlich Haut, Nagel, Fuß).
• Selten: Nekrotisierende Faciitis, virale Meningitis, Divertikulitis.

Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschließlich Zysten und Polypen)

• Gelegentlich:Hautpapillom.
• Selten: Lymphom, solide Organtumoren (einschließlich Brust, Eierstock, Hoden), Plattenepithelkarzinome der Haut.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

• Häufig: Lymphopenie.
• Gelegentlich: Neutropenie (einschließlich Agranulozytose), Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphadenopathie, Leukozytose.
• Selten: Panzytopenie, idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Störungen des Immunsystems

• Gelegentlich: Systemischer Lupus erythematodes, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, saisonale Allergie.
• Selten: Serumkrankheit.

Endokrine Störungen

• Selten: Schilddrüsenfunktionsstörung (einschließlich Struma).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

• Gelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte Blutfette, Appetitstörungen (einschließlich Anorexie), Hyperurikämie.
• Selten: Hyperkalzämie.

Psychiatrische Störungen

• Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Ängstlichkeit (einschließlich Nervosität und Agitation).

Störungen des Nervensystems

• Häufig: Benommenheit (einschließlich Schwindel), Kopfschmerz, neurologische Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien).
• Gelegentlich: Synkope, Migräne, Tremor, Schlafstörungen.
• Selten: Multiple Sklerose.

Augen

• Häufig:Infektion, Reizung oder Entzündung des Auges.
• Gelegentlich: Störungen des Sehvermögens, Empfindungsstörungen der Augen.
• Selten: Panophthalmie, Iritis, Glaukom.

Störungen des Ohrs und des Innenohrs

• Gelegentlich: Tinnitus, Ohrbeschwerden (einschließlich Schmerz und Schwellung).
• Selten: Hörverlust.

Herz

• Gelegentlich:Arrhythmie, Tachykardie, Herzklopfen.
• Selten: Herzstillstand, Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Perikarderguss.

Gefässe

• Gelegentlich: Blutdruckerhöhung, Flush, Hämatome.
• Selten: Gefäßverschluss, Aortenstenose, Thrombophlebitis, Aortenaneurysma.

Atmungsorgane

• Häufig: Husten, nasopharyngealer Schmerz.
• Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, nasale Verstopfung.
• Selten: Lungenödem, pharyngeales Ödem, Pleuraerguss, Pleuritis.

Gastrointestinale Störungen

• Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Stomatitis und Mundulzeration, Übelkeit.
• Gelegentlich: Rektale Blutung, Gastritis, Erbrechen, Dyspepsie, abdominale Blähungen, Verstopfung.
• Selten: Pankreatitis, intestinale Stenose, Kolitis, Enteritis, Oesophagitis.

Leber und Galle

• Häufig: Erhöhung der Leberenzyme.
• Selten:' Lebernekrose, Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

• Häufig: Hautausschlag, Dermatitis, Ekzem, Pruritus, Haarausfall.
• Gelegentlich: Urtikaria, Psoriasis, Ekchymose und vermehrt Blutergüsse, Purpura.
• Selten: Erythema multiforme, Pannikulitis.

Muskelskelettsystem

• Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen.
• Selten: Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege

• Gelegentlich: Hämaturie, eingeschränkte Nierenfunktion, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden.
• Selten: Proteinurie, Nierenschmerzen.

Reproduktionssystem und Brust

• Gelegentlich: Störungen des Menstruationszyklus und Blutungsstörungen.

Allgemeine Störungen und Reaktion an der Applikationsstelle

• Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (16 %) (einschließlich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Pruritus).
• Häufig: Fieber, Müdigkeit/Abgeschlagenheit (einschließlich Asthenie und Unwohlsein).
• Gelegentlich: Brustschmerzen, Ödeme, Grippe-ähnliche Symptome.

Laboruntersuchungen

• Gelegentlich: Erhöhung der Kreatinphosphophokinase im Blut, Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit, Nachweis von Autoantikörpern.

Verletzungen und Vergiftungen

• Gelegentlich: Versehentliche Verletzung, beeinträchtigte Wundheilung.

Handelsnamen und Darreichungsformen

EU: Humira^® 40 mg Adalimumab in 0,8 ml Injektionslösung und in gleicher Dosierung als Pen (Humira PEN^®). Adalimumab wurde in der EU auch unter dem Markennamen Trudexa^® zugelassen, aber nie in den Verkehr gebracht. Die Zulassung für Trudexa^® wurde zwischenzeitlich aus kommerziellen Gründen zurückgegeben.^[2] Handelsnamen und Darreichungsformen von Arzneistoffen unterliegen keiner Standardisierung. Sie können sich daher in einzelnen Ländern unterscheiden.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der hoch spezifisch an das Protein Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) bindet und seine Wirkung neutralisiert. TNF-α ist ein wichtiger Signalstoff des Immunsystems. Bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis liegt TNF-α in erhöhter Konzentration vor; die Neutralisierung von TNF-α durch Adalimumab führt zu einer raschen Besserung verschiedener Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein und Interleukin-6. In placebokontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten nach Adalimumab-Behandlung deutlich verbessertes Ansprechen entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) zeigten. Auch ein verzögertes Fortschreiten der Erkrankung und eine verbesserte Lebensqualität konnte festgestellt werden. Die Verbesserung wurde bis zu drei Jahre lang bestimmt und hielt über diesen Zeitraum an.

Arzneistoffe, die ähnlich wie Adalimumab als TNF-Antagonist wirken, sind der chimäre monoklonale Antikörper Infliximab und das Fusionsprotein Etanercept.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Bioverfügbarkeit

Die Resorption von Adalimumab nach Injektion ist sehr langsam; die maximale Plasmakonzentration wurde nach fünf Tagen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 64 Prozent.

Toxikologie

Eine dosisbegrenzende Toxizität wurde während der klinischen Studien nicht beobachtet. In Tierversuchen mit Nagetieren war eine fast 2000fache Überdosis gut verträglich. In Versuchen mit Javaneraffen wurde für Adalimumab ein NOAEL von 32 mg/kg bestimmt.

Sonstige Informationen

Chemische Informationen

Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in CHO-Zellen produziert wird. Der Antikörper wird mit den Hilfsstoffen und Wasser für Injektionszwecke zu einer Injektionslösung mit 40 mg Adalimumab in 0,8 ml Lösung verarbeitet.

Geschichtliches

Adalimumab wurde in Zusammenarbeit zwischen dem britischen Biotechnologieunternehmen Cambridge Antibody Technology (heute Teil von AstraZeneca) und dem Pharmaunternehmen BASF-Knoll Pharma, heute Abbott Laboratories, identifiziert und optimiert. Im Gegensatz zu vielen anderen Antikörpern wurde Adalimumab durch Phagen-Display aus einer Bank humaner Immunglobulinsequenzen identifiziert. Adalimumab ist somit ein vollständig humaner Antikörper. Die Markteinführung von Humira^® war im Dezember 2002 in den USA; die Zulassung für die Europäische Union wurde im September 2003 erteilt. Humira ist mit 2 Milliarden US-$ Jahresumsatz einer der kommerziell erfolgreichsten monoklonalen Antikörper.^[3]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} [Humira^®: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand: August 2008 auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA
2. ↑ Rückgabe Marktzulassung Trudexa^® (englisch, pdf)
3. ↑ Geschäftsbericht Abbott 2006

Weblinks

• FDA US-Packungsbeilage zu Humira

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