Lecimibid

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Lecimibid
Andere Namen	3-(2,4-Difluorphenyl)-1-[5- [(4,5-diphenylimidazol-2-yl)thio]pentyl]- 1-heptylharnstoff (IUPAC) N′-(2,4-Difluorphenyl)-N- (5-((4,5-diphenyl-1H-imidazol- 2-yl)thio)pentyl)-N-heptylharnstoff DuP 128
Summenformel	C34H40F2N4OS
CAS-Nummer	130804-35-2
PubChem	71355
Arzneistoffangaben
Wirkmechanismus	Acyl-CoA:Cholesterol-O-acyltransferase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	590,77 g·mol−1
Sicherheitshinweise
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Keine Einstufung verfügbar R- und S-Sätze R: siehe oben S: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Lecimibid ist eine fluorhaltige chemische Verbindung aus der Gruppe der Imidazole. Der Arzneistoff Lecimibid hemmt selektiv in starker nicht-kompetitiver Weise die Acyl-CoA:Cholesterin-O-acyltransferase, kurz ACAT, mit einem IC₅₀-Wert von 10 nM, gemessen an Mikrosomen aus der Rattenleber. Die Hauptfunktion dieses Enzyms ist die Veresterung des Cholesterins im Rahmen der intrazellularen Cholesterinhomeostasis und der Cholesterin-Resorption aus dem intestinalen Lumen (Darminnern).

Eigenschaften

Lecimibid wird schlecht vom Körper absorbiert. Eine initiale Phase I-Studie zeigte 1994 nur einen geringen Effekt auf die Hemmung der Cholesterin-Absorption.^[2] Dies stieß die weitere Suche nach ACAT-Inhibitoren mit höherer Bioverfügbarkeit an.

Während Lecimibid auf die ACAT-Homologen in der Hefe Saccharomyces cerevisiae keinen Effekt hat, hemmt es die humane ACAT in vitro.

Verwendung

Lecimibid befindet sich zurzeit in Studien, die auf eine Arzneimittelentwicklung als Cholesterolsenker abzielen.^[3]

Nachweis

Für den Nachweis von Lecimibid und dessen Sulphon- und Sulphoxid-Metabolite in humanem Plasma wurde von C.M. Lai et al. eine HPLC-Methode mit Fluoreszenzdetektion beschrieben.^[4]

Literatur

• Yang, Hongyuan et al.: Functional Expression of a cDNA to Human Acyl-coenzyme A:Cholesterol Acyltransferase in Yeast J. Biol. Chem. 1997 Feb 14;272(7):3980-5, PMID 9020103.
• King, F.D. und Oxford, A.W.: Progress in Medicinal Chemistry: Vol 39 Elsevier, 2002 ISBN 0-444-50959-3^[5]

Pharmakologie:

• Burnett, J.R. et al.: Inhibition of cholesterol esterification by DuP 128 decreases hepatic apolipoprotein B secretion in vivo: effect of dietary fat and cholesterol. Biochim Biophys Acta. 1998 Jul 31;1393(1):63–79, PMID 9714740.
• Whitman, S.C. et al.: Modification of Type III VLDL, Their Remnants, and VLDL From ApoE-Knockout Mice by p-Hydroxyphenylacetaldehyde, a Product of Myeloperoxidase Activity, Causes Marked Cholesteryl Ester Accumulation in Macrophages Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 May;19(5):1238–49, PMID 10323775.

Synthese und Analytik:

• Highley, C.A. et al.: Acyl CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors: synthesis and structure-activity relationship studies of a new series of trisubstituted imidazoles J. Med. Chem. 1994 Oct 14;37(21):3511–22, PMID 7932580.

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ Hainer, J.W. et al.: Effect of the acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor DuP 128 on cholesterol absorption and serum cholesterol in humans Clin Pharmacol Ther. 1994 Jul;56(1):65-74, PMID 8033496.
3. ↑ Datenbankrecherche der DIMDI / Medline Datenbank DIMDI.
4. ↑ Lai, Chii-Ming Determination of DuP 128, an ACAT inhibitor and its sulphoxide and sulphone metabolites in human plasma by liquid chromatography J. Pharm. Biomed. Anal. 1994 Sep;12(9):1163-72, PMID 7803568.
5. ↑ Eintrag bei http://books.google.de.

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