Myelodysplastisches Syndrom

Klassifikation nach ICD-10
D46	Myelodysplastische Syndrome
ICD-10 online (WHO-Version 2011)

Unter dem Begriff Myelodysplastisches Syndrom (abgekürzt MDS, auch Myelodysplasie oder auch Pl. Myelodysplastische Syndrome) wird eine Gruppe von Erkrankungen des Knochenmarks zusammengefasst, bei denen die Blutbildung nicht von gesunden, sondern von genetisch veränderten Ursprungszellen (Stammzellen) ausgeht.^[1] Der Körper von Patienten, die an myelodysplastischen Syndromen (MDS) leiden, ist nicht mehr in der Lage, aus diesen Stammzellen vollständig reife und funktionstüchtige Blutzellen zu bilden.

In fortgeschrittenen Stadien dieser Erkrankungen werden immer mehr unreife Blutzellen produziert. Der Blutbildungsprozess ist also nachhaltig gestört und kann bei manchen Patienten zu einem späteren Zeitpunkt auch zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) führen.

Die myelodyplastischen Syndrome treten vor allem in höherem Alter - ab ca. 60 Jahre - auf und verlaufen von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Unbehandelt führt die Krankheit im Allgemeinen nach 6 bis 100 Monaten zum Tod. Die Behandlungsmöglichkeiten haben sich in den letzten Jahren entscheidend verbessert, sind aber angesichts der komplexen Krankheitsentstehung sehr differenziert und berücksichtigen vor allem die Unterscheidung in Niedrigrisiko- und Hochrisiko-MDS.

An mehreren Hochschulen, zum Beispiel an der Universität Düsseldorf, laufen Forschungsprogramme zur Bekämpfung dieser Krankheit. Das MDS Register Düsseldorf verfolgt das Ziel, die Krankheit biologisch so gut wie möglich zu charakterisieren, den Krankheitsverlauf so gut wie möglich vorherzusagen und für die Patienten die am besten geeigneten Therapien zu ermitteln. Die Initiative, die 2003 startete, weitet die Aktivitäten aus, indem zahlreiche auf dem Gebiet der MDS arbeitende Kliniken (Göttingen, Duisburg, Dresden, Mannheim, Ulm, München r.d.I. und Köln) kooperieren.^[2]

Krankheitsverlauf

Die Patienten verlieren allmählich immer mehr an Kraft. Der Hb-Wert und der Hämatokrit, also der Messwert für die Zahl der roten Blutkörperchen, die für den Sauerstofftransport im Blut zuständig sind, gehen dramatisch zurück. Man versucht dies entweder durch meist wöchentliche oder vierzehntägliche Bluttransfusionen oder durch dreimaliges Spritzen von Erythropoetin pro Woche aufzuhalten. Gleichzeitig geht auch die Zahl der Thrombozyten, die für die Blutgerinnung mitverantwortlich sind, und die Zahl der Leukozyten, der für die Immunabwehr zuständigen weißen Blutkörperchen, deutlich zurück. Daher leiden MDS-Patienten im Krankheitsverlauf immer mehr an plötzlichen Blutungen im Zahnfleischbereich, in der Nase und − besonders gefährlich − im Magen und im Darm. Im Krankheitsverlauf entstehen am ganzen Körper, vom Gesichtsbereich bis zu den Füßen, Hämatome. Weiterhin sind Betroffene extrem anfällig für Infektionen aller Art und müssen Menschenansammlungen unbedingt meiden. Meist sterben MDS-Patienten an inneren Blutungen oder an einer Lungenentzündung, weil diese auch auf starke Antibiotika nicht mehr anspricht.

In etwa 30 % aller Fälle von MDS-Erkrankungen geht die Krankheit nach einer gewissen Zeit plötzlich in eine akute Leukämie über, die viele Patienten wegen ihres geschwächten Zustandes auch bei sofort eingeleiteter Chemotherapie nicht lange überleben.

Einteilung / Klassifikation

Die myelodysplastischen Syndrome werden nach dem Erscheinungsbild der Blutzellen eingeteilt. Man unterscheidet dabei fünf Typen nach Art und Anteil an unreifen Blutzellen im Blut selbst und im Knochenmark.

Aktuell konkurrieren zwei Klassifikationssysteme zur Einteilung der myelodysplastischen Syndrome: Die FAB-Klassifikation und die WHO-Klassifikation. Die FAB-Klassifikation wurde 1982 in der aktuellen Form von einer internationalen Arbeitsgruppe ins Leben gerufen.^[3]

WHO-Klassifikation

Im Jahre 1999 wurde die FAB-Klassifikation - unter Mitarbeit einiger Mitglieder dieser FAB-Arbeitsgruppe - in der sogenannten WHO-Klassifikation erweitert. Letztere trennt prognostisch schärfer, ist allerdings auch deutlich aufwändiger. Die zweite derzeit gültige Version der WHO-Klassifikation ist im Jahr 2009 erschienen und enthält geringfügige Änderungen zur Version von 1999.^[4]

IPSS & WPSS Risikoabschätzung

Prognoseabschätzung

Die Risikoabschätzung bei den MDS erfolgt mittels so genannter Prognosesysteme oder Scoringsysteme. Generell arbeiten alle Prognoseabschätzungssysteme bei Blutkrankheiten nach demselben Muster: Bestimmte Einzelfaktoren werden gewichtet und kombiniert, um daraus die Lebensdauer des Patienten ohne Behandlung abzuschätzen. Ein Beispiel wäre die Kombination von Lebensalter, Zahl der gerauchten Zigaretten pro Tag und Anzahl der pro Tag getrunkenen Einheiten Alkohol. Es ist nachvollziehbar, dass eine Person, die 65 Jahre alt ist, 40 Zigaretten pro Tag raucht und 10 Einheiten Alkohol aufnimmt, eine kürzere Lebenserwartung aufweist, als jemand der 45 Jahre alt ist und Alkohol- und Nikotin-abstinent ist. Würde man für diese beiden Personen eine mittlere Überlebenszeit berechnen, erhielte man im ersten Fall zum Beispiel 8 Jahre, im zweiten Fall dagegen 40 Jahre. Bei der MDS-Erkrankung kombinieren verschiedene Prognosescores unterschiedliche Einzelfaktoren, um die Berechnung der medianen Überlebenszeit ohne Behandlung zu ermitteln. Selbstverständlich versucht der Arzt, diese "errechnete" Lebensdauer durch eine entsprechende Behandlung zu verlängern.

Internationaler Prognosescore für MDS

Der am weitesten verbreitete Prognosescore für MDS ist der IPSS-Score. IPSS steht für International Prognostic Scoring System.^[5] Bei dieser Klassifikation werden drei Faktoren miteinander kombiniert: Wie schwer ist der Mangel an Blutzellen ausgeprägt (sogenannte Zytopenien)? Wie schwer ist das Erbgut der für die Blutbildung verantwortlichen Zellen verändert (sogenannte zytogenetische Veränderungen)? Wie hoch ist der Anteil an unreifen Zellen im Knochenmark, die als Hinweis auf eine baldige Leukämieübergang gelten (sogenannter Knochenmark-Blastenanteil)?^[6]

WHO-adaptierter Prognosescore für MDS

Der WPSS (WHO adapted prognostic scoring system) berechnet die Lebenserwartung ähnlich: Auch hier gehen der Blastenanteil im Knochenmark und die Zytogenetik ein. Statt der Zytopenien benutzt der WPSS allerdings die Information, ob ein Patient bisher rote Blutkörperchen übertragen bekommen musste, oder nicht.^[7]

Therapie

Grundsätzlich werden therapeutische Maßnahmen entsprechend der Risikoeinschätzung der MDS-Erkrankung durchgeführt. Zur Risikoeinschätzung benutzt man sogenannte Scoring-Systeme. Das zurzeit üblichste Scoring System ist der Internationale Prognose Score (International Prognostic Scoring System, IPSS). Dabei gelten die Risikogruppen „low“ und „intermediate-1“ als Niedrig-Risiko-MDS, während die „intermediate-2“ und „high“-risk Populationen als Hochrisikopatienten eingeteilt werden.

Niedrig-Risiko-MDS

• Supportive Therapie („unterstützende Behandlung“, das heißt Behandlungen, die Komplikationen der Erkrankung behandeln ohne den natürlichen Krankheitsverlauf zu beeinflussen):
  • Sie umfasst die Gabe von roten Blutkörperchen (Erythrozyten) oder Blutplättchen (Thrombozyten), wenn diese Blutwerte erniedrigt sind sowie Antibiotikagaben bei Infektionen.
  • Wenn Patienten niedrige weiße Blutkörperchenwerte haben (Leukopenie, Neutropenie oder Granulozytopenie), kann durch Verabreichung von bestimmten Wachstumsfaktoren die Zahl der weißen Blutkörperchen im Blut gesteigert werden. Diese Substanzen nennt man Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren (G-CSF).
  • Transfusionsbedürftige Patienten laufen Gefahr, mit zunehmender Laufzeit ihrer Erkrankung eine schwere Eisenüberladung zu entwickeln. Dies liegt in der Tatsache begründet, dass die roten Blutkörperchen Hämoglobin beherbergen, das den Sauerstoff bindet und in die Gewebe transportiert. Hämoglobin enthält Eisen. Mit jedem Beutel Erythrozyten („rotes Blut“), das ein Patient übertragen bekommt, nimmt er automatisch eine Menge von etwa 200-250 mg Eisen auf. Das ist viel, verglichen mit der natürlichen täglichen Eisenaufnahme von etwa 1 mg pro Tag. Auch die Ausscheidung ist beim Menschen auf 1 mg beschränkt, so dass Blutübertragungen unweigerlich zur Erhöhung des Körpereisens führen. Während der gesunde Mensch etwa 3-4 g (also 3000-4000 mg) Körpereisen enthält, kann diese Menge beim dauertransfusionspflichtigen Patienten leicht auf das Zehnfache ansteigen. In diesen Mengen ist Eisen jedoch schädlich, da es sich in Lebergewebe, Herz und Drüsengeweben abscheidet und dort zu Störungen führt. Um das Eisen ausscheiden zu können, stehen heutzutage sogenannte Eisenchelatoren zur Verfügung, die bei regelmäßiger Einnahme den Körpereisenspiegel senken können.
  • Zusätzlich sollte darauf geachtet werden, Patienten mit niedrigen Blutplättchenwerten keine Medikamente zu verabreichen, die die Funktion der wenigen verbliebenen Blutplättchen weiter hemmt, wie die sogenannten nicht-steroidealen Antirheumatika (Acetylsalicylsäure (Aspirin), Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen und andere). Dies kann zu lebensbedrohlichen Blutungen führen. Bei manchen Patienten steigen die Blutplättchenzahlen nicht an, obwohl ihnen Thrombozyten übertragen werden. Diese Patienten nennt man refraktär auf Thrombozytentransfusionen. Ursache ist meist eine Antikörperbildung nach häufiger Transfusionsbehandlung. In diesen Fällen können Antifibrinolytika wie Para-Aminomethylbenzoesäure zur Verringerung der Blutungsbereitschaft eingesetzt werden.
  • Mehrere internationale Studien haben belegt, dass erythropoetische Wachstumsfaktoren (Erythropoetine oder EPO, also Medikamente, die die Zahl der roten Blutkörperchen erhöhen) unter bestimmten Voraussetzungen zu einem zeitlich begrenzten, aber nachhaltigen Anstieg der Hämoglobinwerte führen können. Ein kürzlich publizierter Index sagt die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine Erythropoetintherapie voraus. Dieser Index kombiniert die Zahl erfolgter Transfusionen mit dem aktuellen Erythropoetinspiegel. Patienten die viele Transfusionen benötigen und einen hohen EPO-Spiegel haben, haben eine geringe Wahrscheinlichkeit auf das Medikament anzusprechen.

• Immunsuppressive Maßnahmen stützen sich auf die Erkenntnis, dass gegen den eigenen Körper gerichtete (autoreaktive) zytotoxische (zellschädigende) T-Zellen (eine Unterart der Lymphozyten) über hemmende Botenstoffe (Zytokine) an der Entwicklung der unzureichenden Blutbildung beteiligt sind.
  • In einer Phase II-Studie am National Institute of Health in den USA wurden 61 Patienten mit RA, RARS oder RAEB mit transfusionspflichtiger Anämie oder Thrombozytopenie mit den Substanzen Antithymozytenglobulin und Cyclosporin A behandelt. 33 % der Patienten verloren ihre transfusionspflichtige Anämie, 44 % zeigten eine Verbesserung der peripheren Granulozytenwerte und 56 % erreichten einen klinisch relevanten Thrombozytenanstieg.
  • Die Substanz Thalidomid entfaltet neben der Hemmung von Neugefäßbildung auch zytokinhemmende Effekte und ist erfolgreich bei myelodysplastischen Syndromen eingesetzt worden. Dabei scheinen frühe MDS-Subtypen besser anzusprechen (40%) als fortgeschrittene MDS. Allerdings muss die Behandlung bei bis zu 30% der Patienten wegen intolerabler Nebenwirkungen eingestellt werden (Müdigkeit, Nervenschädigungen, Verstopfung).
  • Zwischenzeitlich sind Thalidomidanaloga entwickelt worden, die bei Frühformen der MDS eingesetzt wurden. Das 4-amino-Glutarimid Lenalidomid hat ein völlig anderes Nebenwirkungsprofil und führt nicht zu Polyneuropathie (Nervenschädigung) und Müdigkeit. Auch scheint es keine fruchtschädigenden (teratogenen) Effekte zu haben, obwohl nur Daten aus Tierversuchen vorliegen. Dabei hat es insbesondere bei Patienten mit Defekten am Chromosom 5 (sogenannte 5q-MDS) eine besondere Wirksamkeit entfaltet: Eine Auswertung einer internationalen Phase II-Studie ergab in knapp 70 % der behandelten Patienten eine länger anhaltende Transfusionsfreiheit. Etwa 50 % der Patienten waren nach 2 Jahren Dauereinnahme noch transfusionsfrei. 70 % der Patienten erreichten ein zytogenetisches Ansprechen (mindestens 50 % Verringerung der Menge an del(5q) im Knochenmark), 44 % eine komplette zytogenetische Remission, d.h. das für die Erkrankung typische Chromosom del(5q) war nicht mehr nachweisbar. Trotz dieser Daten hat die europäische Arzneimittelagentur dem Medikament keine Empfehlung für eine Zulassung ausgesprochen, da sie der Ansicht ist, dass das Nutzen-Risiko-Profil der Substanz nicht genau abgeschätzt werden kann. Neue Erkenntnisse werden im Sommer 2008 erwartet, wenn eine laufende Studie ausgewertet wird.

Hochrisiko-MDS

• 5-Azacytidin und 5-Aza-2’-Deoxycytidin (Decitabine) sind Pyrimidinanaloga, die in nicht-zytotoxischen Konzentrationenen zu einer Hemmung der DNA-Methyltransferase führen („demethylierende Substanzen“) und experimentell eine Ausreifung bestimmter Knochenmarkzellen bewirken. 5-Azacytidin wurde in den USA zur Behandlung von MDS zugelassen, nachdem eine Phase III-Studie einen Überlebensvorteil der behandelten Patienten gegenüber Patienten in der Kontrollgruppe zeigen konnte. Die Rate an kompletten Remissionen und partiellen Remissionen in der Behandlungsgruppe betrug nach jüngster Auswertung 15,7 %, unter Therapie wurde die Zeit bis zum Übergang in eine Leukämie ebenso wie das Überleben statistisch signifikant verlängert. Die Auswertung einer internationalen Phase III-Studie, in der 5-Azacytidine gegen andere Therapieverfahren verglichen wurde, wies einen Überlebensvorteil für Azacytidin auf. In der Azacytidin-Behandlungsgruppe überlebten die Patienten im Schnitt 24 Monate, während im Kontrollarm das mittlere Überleben bei 15 Monaten lag. Aufgrund dieser Daten wurde die Substanz am 23. Dezember 2008 für die Behandlung fortgeschrittener myelodysplastischer Syndrome in Europa zugelassen. Decitabine ist bisher nur in den USA zur Behandlung myelodysplastischer Syndrome zugelassen worden. Die Substanz wurde in einer Phase III-Studie in Europa gegen „bestmögliche unterstützende Therapie“ (Bluttransfusionen, Infektbekämpfung etc.) untersucht. Dabei ließ sich eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens für die mit Decitabine behandelten Patienten nachweisen (dies entspricht der Zeit, bis eine deutliche Verschlechterung der Krankheitssituation auftrat). Das Gesamtüberleben (also die Zeit bis zum Versterben) zwischen beiden Vergleichsgruppen war jedoch nicht unterschiedlich. Dies mag zum Teil daran gelegen haben, dass die Vergleichsgruppe, die nur beste supportive Therapie erhielt, nach Progression doch noch intensiveren Behandlungsprotokollen unterzogen wurde. In Europa ist Decitabine zur Behandlung von MDS nicht zugelassen.

• Intensive Polychemotherapie mit Protokollen, wie sie bei der AML (Akute myeloische Leukämie) eingesetzt werden, können bei Patienten <70 Jahre zur Remissionsinduktion eingesetzt werden. In neueren Studien mit Einschluss von mindestens 30 Patienten betrugen die Vollremissionsraten 45-79%. Dabei lag die Frühtodesrate ähnlich hoch wie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Günstige Langzeitverläufe sind vor allem bei RAEB/T-Patienten mit normalem Karyotyp dokumentiert. Die allogene Blutstammzelltransplantation ist Therapie der Wahl für Patienten <50 Jahre mit Hochrisiko-MDS, die über einen passenden Spender verfügen. Nach den Daten des Fred Hutchinson Cancer Research Center in den USA an insgesamt 251 MDS-Patienten beträgt das krankheitsfreie Überleben sechs Jahre nach Transplantation 40 %. Dabei ist das Alter bei Transplantation einer der größten Risikofaktoren. Verbesserungen werden in den nächsten Jahren durch neue Konditionierungsprotokolle wie die nicht-myeloablative Transplantation erwartet.

Einzelnachweise

1. ↑ [Myelodysplastic syndromes]. Aul C, Giagounidis A, Germing U. Internist (Berl). 2010 Feb;51(2):169-82
2. ↑ [1]" MDS-Register Düsseldorf
3. ↑ Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, Sultan C. Br J Haematol. 1982 Jun;51(2):189-99.
4. ↑ [2]" MDS-Register - gültige WHO Klassifikation
5. ↑ International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, Bennett J. Blood. 1997 Mar 15;89(6):2079-88.
6. ↑ [3]" MDS-Register - IPSS und WPSS Rechner
7. ↑ [4]" MDS-Register - IPSS und WPSS Rechner

Literatur

• Haferlach, Torsten (Hrsg.), 2008, Myelodysplastische Syndrome von A bis Z; unter Mitarbeit v. Ulrike Bacher, Norbert Gattermann &  Aristoteles Giagounidis, 76S., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York
• Gattermann, Norbert, How to Treat MDS without Stem Cell Transplantation, Biol Blood Marrow Transplant 16: S30-S36 (2010), doi:10.1016/j.bbmt.2009.10.017
• Greenberg, Peter, Current therapeutic approaches for patients with myelodysplastic syndromes, 2010 British Journal of Haematology doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08226.x
• Tefferi, Ayalew, Vardiman, James W., Myelodysplastic Syndromes, N Engl J Med 2009 361: 1872-1885

Weblinks

• Informationen aus dem PDQ für Patienten zur Verfügung gestellt von der Universitätsklinik Bonn
• MDS-Krankheit Umfangreiche Informationen für Patienten
• Myelodysplastische Syndrome Umfangreiche Informationen vom Kompetenznetz Leukämien
• MDS-Expertenrat Expertenrat für Fachkreise
• Über Azacitidin Begründung der europäischen Zulassung von Azacitidin

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