Adenosinrezeptor

Strukturmodell des A_2A-Rezeptors (Bänder) mit dem gebundenen Antagonisten ZM241385 (Stäbchen) basierend auf Röntgenkristallstrukturanalysedaten (PDB 3EML)

Regadenoson, ein A_2A-Agonist, der als pharmakologischer Stressauslöser bei Myokardperfusionsszintigraphien mit Radionukliden eingesetzt wird.

Adenosinrezeptoren, auch A-Rezeptoren, P₁-Purinozeptoren oder P₁-Rezeptoren genannt, sind Rezeptoren, die durch das Purin-Nukleosid Adenosin aktiviert werden. Die vier derzeit bekannten Vertreter dieser Gruppe von Purinozeptoren, die als A₁, A_2A, A_2B und A₃ bezeichnet werden, spielen im Zentralnervensystem sowie bei der Regulation von Herz-Kreislauf-Funktionen und Immunreaktionen eine Rolle. Diese Effekte werden über eine rezeptorvermittelte Aktivierung von G-Proteinen ausgelöst. Die Wirkungen der Xanthine Coffein, Theophyllin und Theobromin können zumindest teilweise über eine Interaktion mit Adenosinrezeptoren erklärt werden. Sowohl Agonisten als auch Antagonisten werden derzeit als potenzielle Arzneistoffe entwickelt.^[1] Mit Regadenoson wurde 2008 in den USA der erste A_2A-Agonist zur Therapie zugelassen.^[2]

	A1	A2A	A2B	A3
Genetik
Gen-Name	ADORA1	ADORA2A	ADORA2B	ADORA3
Genlocus	1q32.1	22q11.23	17p12-p11.2	1p21-p13
Protein
UniProt-Bez.	P30542	P29274	P29275	P33765
Struktur	7TM	7TM	7TM	7TM
Länge	326 Aminosäuren	412 Aminosäuren	332 Aminosäuren	318 Aminosäuren
Pharmakologie
Signaltransduktion	Gi/o	Gs	Gs	Gi/o
Funktion	negative Inotropie und Chronotropie	Schmerz Plättchenaggregation Vasodilatation	Freisetzung von Entzündungsmediatoren	Mastzelldegranulation
Agonisten	Adenosin N-6-Cyclopentyladenosin	Adenosin Regadenoson CGS-21680 2-(1-(E)-Hexenyl)adenosin-5'-N-ethyluronamid (HENECA) ATL-146e	Adenosin BAY 60–6583	Adenosin CP-532,903 CF-101 (IB-MECA) 2-Cl-IB-MECA
Antagonisten	Coffein Theophyllin 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin (DPCPX)	Coffein Theophyllin Istradefyllin ZM 241385 SCH 58261	Theophyllin MRS 1753 MRS 1706 PSB 1115	Theophyllin VUF 5574 MRS 1220 MRS 1523 MRS 1191

Geschichte

Alan Drury und Albert von Szent-Györgyi Nagyrapolt entdeckten im Jahr 1929, dass Adenosin verschiedene Körperfunktionen beeinflussen kann.^[3] Diese Effekte wurden ursprünglich auf Transportproteine und intrazelluläre Vorgänge zurückgeführt. Entgegen diesem Dogma postulierte 1974 L. B. Cobbin, dass spezifische Rezeptoren für diese Effekte verantwortlich seien.^[4] Dass es sich bei dem Adenosinrezeptor nicht nur um einen einzigen Rezeptor handelt, sondern dass mehrere Isoformen existieren, wurde Ende der 1970er Jahre nachgewiesen.^[5][6] Auf der Suche nach neuen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wurden mit dem A₁- und dem A_2A-Rezeptor Ende der 1980er Jahre die ersten Adenosinrezeptoren eher zufällig kloniert.^[7] Die dreidimensionale Struktur eines Adenosinrezeptors, des A_2A-Rezeptors, konnte 2008 als Fusionsprotein mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden. Damit ist dieser Rezeptor einer der ersten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, für den detaillierte Informationen über seine räumliche Struktur vorliegen.^[8]

Einzelnachweise

1. ↑ Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J: International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. In: Pharmacol. Rev.. 53, Nr. 4, 2001, S. 527–52. PMID 11734617.
2. ↑ Reuters: CV Therapeutics and Astellas Announce FDA Approval for Lexiscan(TM) (regadenoson) Injection. (en)
3. ↑ Drury AN, Szent-György A: The physiological activity of adenine compounds with especial reference to their action upon the mammalian heart.. In: J Physiol (Lond). 68, 1929, S. 213–237.
4. ↑ Cobbin LB, Einstein R, Maguire MH: Studies on the coronary dilator actions of some adenosine analogues. In: Br. J. Pharmacol.. 50, Nr. 1, Januar 1974, S. 25–33. PMID 4362949. Volltext bei PMC: 1776578.
5. ↑ van Calker D, Müller M, Hamprecht B: Adenosine regulates via two different types of receptors, the accumulation of cyclic AMP in cultured brain cells. In: J. Neurochem.. 33, Nr. 5, November 1979, S. 999–1005. PMID 228008.
6. ↑ Londos C, Cooper DM, Wolff J: Subclasses of external adenosine receptors. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 77, Nr. 5, Mai 1980, S. 2551–4. PMID 6248853. Volltext bei PMC: 349439.
7. ↑ Libert F, Parmentier M, Lefort A, et al.: Selective amplification and cloning of four new members of the G protein-coupled receptor family. In: Science. 244, Nr. 4904, Mai 1989, S. 569–72. PMID 2541503.
8. ↑ Jaakola VP, Griffith MT, Hanson MA, et al.: The 2.6 angstrom crystal structure of a human A2A adenosine receptor bound to an antagonist. In: Science. 322, Nr. 5905, November 2008, S. 1211–7. doi:10.1126/science.1164772. PMID 18832607. Volltext bei PMC: 2586971.

Weblinks

• IUPHAR: Adenosine receptors: Introduction