Ezlopitant

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Ezlopitant
Andere Namen	CJ-11974 (2S,3S)-2-Benzyhydryl-3-[(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)amino]chinuclidin (IUPAC)
Summenformel	C31H38N2O
CAS-Nummer	147116-64-1
PubChem	188927
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antiemetikum
Wirkmechanismus	NK1-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	454,65 g·mol−1
Sicherheitshinweise
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Keine Einstufung verfügbar R- und S-Sätze R: siehe oben S: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Ezlopitant ist eine chemische Verbindung, die als potenzieller Arzneistoff zur Behandlung des Reizdarmsyndroms und zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Zytostatikagabe im Rahmen der Krebschemotherapie wurde. Seine weitere klinische Entwicklung durch das pharmazeutische Unternehmen Pfizer wurde eingestellt.^[2] Pharmakologisch ist Ezlopitant ein Neurokinin-Antagonist.

Pharmakologie

Wirkweise (Pharmakodynamik)

Ezlopitant hemmt als Antagonist den Neurokinin-NK₁-Rezeptor. Es verdrängt den körpereigenen Liganden Substanz P von seiner Bindungsstelle am Rezeptor und verhindert dadurch die durch Substanz P vermittelten Effekte. Als ein NK₁-Rezeptorantagonist besitzt Ezlopitant ein entzündungshemmendes, schmerzhemmendes, antidepressives und antiemetisches Potenzial. Eine Schmerz und Erbrechen hemmende Wirkung konnte tierexperimentell bestätigt werden.^[3][4] Darüber hinaus zeigte Ezlopitant in Tiermodellen eine appetithemmende Wirkung.^[5] In klinischen Studien hat Ezlopitant eine Wirksamkeit bei der Unterdrückung des Zytostatika-Erbrechens gezeigt ohne dass es die Symptomatik der Übelkeit verbessert.^[2]

Pharmakokinetik

Ezlopitant wird nach oraler Gabe rasch und fast vollständig in den systemischen Kreislauf aufgenommen.^[6] Es unterliegt einer ausgeprägten, praktisch vollständigen Metabolisierung unter Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP3A5 und CYP2D6. Die zwei Hauptmetabolite entstehen durch Oxidation der Isopropylseitenkette.^[7] Die Plasmahalbwertszeit von Ezlopitant beträgt etwa 13 Stunden und die einschließlich seiner Metabolite über 100 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt in Form der Metabolite zu etwa 60 Prozent fäkal und 40 Prozent über den Urin.^[6]

Literatur

• Evangelista S: Eziopitant. Pfizer. In: Curr Opin Investig Drugs. 2, Nr. 10, Oktober 2001, S. 1441–1443. PMID 11890362.

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ ^{a b} Evangelista S: Eziopitant. Pfizer. In: Curr Opin Investig Drugs. 2, Nr. 10, Oktober 2001, S. 1441–1443. PMID 11890362.
3. ↑ Tsuchiya M, Fujiwara Y, Kanai Y, et al.: Anti-emetic activity of the novel nonpeptide tachykinin NK1 receptor antagonist ezlopitant (CJ-11,974) against acute and delayed cisplatin-induced emesis in the ferret. In: Pharmacology. 66, Nr. 3, November 2002, S. 144–152. PMID 12372904.
4. ↑ Tsuchiya M, Sakakibara A, Yamamoto M: A tachykinin NK1 receptor antagonist attenuates the 4 beta-phorbol-12-myristate-13-acetate-induced nociceptive behaviour in the rat. In: Eur. J. Pharmacol.. 507, Nr. 1-3, Januar 2005, S. 29–34. doi:10.1016/j.ejphar.2004.11.028. PMID 15659291.
5. ↑ Steensland P, Simms JA, Nielsen CK, Holgate J, Bito-Onon JJ, Bartlett SE: The neurokinin 1 receptor antagonist, ezlopitant, reduces appetitive responding for sucrose and ethanol. In: PLoS ONE. 5, Nr. 9, 2010. doi:10.1371/journal.pone.0012527. PMID 20824145. Volltext bei PMC: 2931709.
6. ↑ ^{a b} Prakash C, O'Donnell J, Khojasteh-Bakht SC: Metabolism, pharmacokinetics, and excretion of a nonpeptidic substance P receptor antagonist, ezlopitant, in normal healthy male volunteers: characterization of polar metabolites by chemical derivatization with dansyl chloride. In: Drug Metab. Dispos.. 35, Nr. 7, Juli 2007, S. 1071–1080. doi:10.1124/dmd.107.015362. PMID 17431029.
7. ↑ Obach RS: Metabolism of ezlopitant, a nonpeptidic substance P receptor antagonist, in liver microsomes: enzyme kinetics, cytochrome P450 isoform identity, and in vitro-in vivo correlation. In: Drug Metab. Dispos.. 28, Nr. 9, September 2000, S. 1069–76. PMID 10950851.