Chemotherapie

Die Chemotherapie ist eine medikamentöse Therapie von Krebserkrankungen (antineoplastische Chemotherapie) oder Infektionen (antiinfektiöse bzw. antimikrobielle Chemotherapie). Umgangssprachlich ist meistens die Behandlung von Krebs gemeint. Eine Chemotherapie kann unter heilenden, adjuvanten oder palliativen Gesichtspunkten durchgeführt werden.

Die Chemotherapie verwendet Stoffe, die ihre schädigende Wirkung möglichst gezielt auf bestimmte krankheitsverursachende Zellen beziehungsweise Mikroorganismen ausüben und diese abtöten oder in ihrem Wachstum hemmen. In der Krebstherapie heißen diese Substanzen Zytostatika; in der Behandlung von Infektionskrankheiten Antibiotika, Virustatika, Antimykotika und Anthelminthika. Bei der Behandlung bösartiger Tumorerkrankungen nutzen die meisten dieser Substanzen die schnelle Teilungsfähigkeit der Tumorzellen, da diese empfindlicher als gesunde Zellen auf Störungen der Zellteilung reagieren; auf gesunde Zellen mit ähnlich guter Teilungsfähigkeit üben sie allerdings eine ähnliche Wirkung aus, wodurch sich Nebenwirkungen wie Haarausfall oder Durchfall einstellen können. Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionskrankheiten macht man sich den unterschiedlichen Aufbau von eukaryotischen (Mensch) und prokaryotischen Lebewesen (Bakterien) zu nutze.

Bei der Krebstherapie mit monoklonalen Antikörpern und Zytokinen, wie beispielsweise Interleukinen und Interferonen, handelt es sich nicht um eine Chemotherapie, sondern um eine Krebsimmuntherapie.

Geschichte

Der Begriff wurde 1906 von Paul Ehrlich geprägt. Er beschrieb damit die Behandlung von Infektionskrankheiten mit Methoden, die direkt gegen den Krankheitserreger vorgehen. Ehrlich begann mit seinen Versuchen am 31. August 1909 in Frankfurt am Main, indem er Erreger der Syphilis in Ratten injizierte und anschließend mit Hilfe chemotherapeutischer Verfahren heilte. Diese Versuche hatten eine so überzeugende Wirkung, dass man hierin die neue „Waffe“ der Medizin gegen Infektionskrankheiten sah. Die verwendeten Medikamente werden entweder künstlich hergestellt oder sind Abkömmlinge von in der Natur vorkommenden Stoffen.

Sensitivität

Das Ansprechen einer Chemotherapie hängt von verschiedenen Faktoren ab. Erstens wird ein Chemotherapeutikum unterschiedlich schnell im Menschen abgebaut und je kürzer das Medikament im Körper wirksam, beziehungsweise präsent ist, desto kürzer kann es auch nur wirken. Zweitens ist die Erreichbarkeit der krankheitsverursachenden Zellen oder Mikroorganismen ein wichtiger Faktor. So kann ein Tumor sehr kompakt geformt sein und über wenig Blutversorgung verfügen. Daraus resultiert, dass das Medikament nicht an den eigentlichen Wirkort – nämlich die Tumorzellen – kommen kann. Ein dritter Faktor bestimmt das Ansprechverhalten von Chemotherapeutika. Dies sind die krankheitsverursachenden Zellen oder Mikroorganismen. Zum Beispiel können auch bei guter Erreichbarkeit des Tumors durch das Zytostatikum die Krebszellen resistent gegen das Medikament sein. Diese Eigenschaften werden als Chemosensitivität und Chemoresistenz bezeichnet.

Es ist möglich, die Wirksamkeit von Chemotherapeutika auf Bakterien im Rahmen eines Antibiogramms zu testen. Ebenso kann bei Krebszellen die Chemosensitivität in vitro getestet werden.

Prinzipien der antineoplastischen Chemotherapie

Darstellung der Log-cell-kill-Hypothese (idealisierter Verlauf bei einem soliden Tumor).
Die blaue Kurve stellt den Verlauf nach einer operativen Tumorentfernung mit adjuvanter Chemotherapie dar. Die rote Kurve den Verlauf bei einem nicht operablen Tumor und Chemotherapie.
Von der ersten entarteten Zelle bis zum nachweisbaren Tumor werden etwa 30 Zellteilungszyklen benötigt (= 10⁹ Krebszellen mit 1 g Masse). Von diesem Punkt bis zur normalerweise tödlichen Tumormasse von ungefähr 1 kg (= 10¹² Krebszellen) werden nur noch zehn weitere Teilungszyklen benötigt.^[1][2]

Der realistischere Verlauf einer Chemotherapie^[3]

Wegen der höheren Bioverfügbarkeit wird in der Regel eine intravenöse Verabreichung gewählt. Einige Therapien sind aber auch oral möglich.

Eine bestimmte Zytostatikadosis kann immer nur einen bestimmten Anteil, z. B. 90 % der Zielzellen abtöten. Mit fortschreitender Behandlung bleibt dieser Anteil gleich, d. h. zwei Dosen erreichen 99 % der Zellen, drei Dosen 99,9 % usw. Dieser Mechanismus erklärt, warum eine Chemotherapie im Laufe der Behandlung nicht vermindert werden darf, auch wenn der sichtbare Tumor bereits verschwunden ist (Log cell kill, Howard E. Skipper 1964^[4]). Im Gegenteil muss damit gerechnet werden, dass durch eine schwache Behandlung gerade die widerstandsfähigsten Tumorzellklone selektiert werden, d. h. übrig bleiben. Moderne Protokolle versuchen daher, „so früh und so hart wie möglich zuzuschlagen“^[5]. Die Chemotherapie wird in schneller Abfolge appliziert, und fast immer werden zwei oder mehr Zytostatika kombiniert, um die Wirksamkeit zu erhöhen. Mangelnde Therapieerfolge bei einigen Tumorarten und neuere theoretische und tierexperimentelle Daten lassen jedoch Zweifel an der generellen Richtigkeit dieses Konzeptes aufkommen.^[6]

Adjuvant nennt man eine Chemotherapie, die zur Erfolgssicherung nach einer vollständigen operativen Beseitigung des Tumors dienen soll. Neoadjuvant ist eine Chemotherapie vor der Operation. Sehr häufig wird die adjuvante, neoadjuvante oder alleinige Chemotherapie mit Strahlentherapie kombiniert (Radiochemotherapie).

Bei der Behandlung von alten Menschen muss berücksichtigt werden, dass diese oft eine verminderte Leber- und Nierenfunktion und eine verminderte Knochenmarksreserve haben und ihre Empfindlichkeit gegenüber den Substanzen daher erhöht ist. Wenn die Dosis nach dem Körpergewicht oder der Körperoberfläche abgeschätzt wird, ist der erhöhte Anteil an Körperfett im Alter einzurechnen.

Resistenzen der Tumorzellen gegen einzelne oder mehrere der eingesetzten Zytostatika sind nicht selten. Außerdem sollte man während einer Chemotherapie nicht rauchen, da bei einigen Standard-Chemotherapeutika nachgewiesen wurde, dass ihre Wirkung durch Nikotin abgeschwächt wird. Resistenzen können viele Ursachen haben, beispielsweise verminderten Transport der Substanz in das Zellinnere oder erhöhten Transport aus der Zelle (Multiple Drug Resistance). Auch kann die Zelle inaktivierende Enzyme besitzen. Gute Durchblutung des Tumors (Angiogenese) führt wegen hoher Nährstoffversorgung zu schnellem Wachstum, aber auch zu besserem Ansprechen auf die Chemotherapie, da der Anteil der sich teilenden Zellen höher ist. Viele der durch die Zytostatika in den Zellen erzeugten Schäden setzen voraus, dass vorhandene Kontrollsysteme (beispielsweise p53) in den Tumorzellen noch aktiv sind und diese Fehler bemerken. Reparaturmechanismen (beispielsweise Exzisionsreparatur) dürfen hingegen nicht aktiviert sein, statt dessen muss ein kontrolliertes Absterben der Zelle eingeleitet werden. Resistenzen müssen frühzeitig erkannt werden, um Änderungen des Therapieregimes rechtzeitig wirksam werden zu lassen, sonst häufen sich Mutationen im Tumor an, die ihn schwerer kontrollierbar machen. Auch das Auffinden der für den speziellen Tumor optimalen Kombinationstherapie durch Labortests wird diskutiert und wurde erfolgreich eingesetzt.^[7][8]

Prinzipiell können bei der Chemotherapie zwei unterschiedliche Wege zur Bekämpfung der Krebszellen eingeschlagen werden. Mit Zytotoxinen soll die Apoptose, das heißt der programmierte Zelltod der malignen Zellen erreicht werden. Dies ist der in den meisten Fällen angestrebte Weg, um den Tumor zu eradizieren, das heißt vollständig aus dem Körper des Erkrankten zu beseitigen.^[9] Mit Zytostatika (griechisch Cyto = Zelle und statik = anhalten) sind dagegen definitionsgemäß Substanzen, die Krebszellen nicht abtöten, sondern deren Zellwachstum bzw. Zellteilung (Proliferation) unterbinden. Konventionelle klassische Chemotherapeutika wirken im Wesentlichen zytotoxisch, während zielgerichtete neuere Therapien aus dem Bereich der Krebsimmuntherapie, wie beispielsweise monoklonale Antikörper, zytostatische Eigenschaften haben.^[10][11]

In der Literatur wird allerdings in vielen Fällen nicht zwischen Zytostatika und Zytotoxinen unterschieden. Die meisten derzeit angewandten Chemotherapeutika wirken zudem sowohl zytotoxisch als auch zytostatisch.^[10]

Anwendungsgebiete

• Eine örtliche Behandlung reicht bei soliden Tumoren (d. h. fest, im Gegensatz z. B. zu Leukämien) nicht mehr aus, wenn bereits Metastasen nachweisbar sind.
• Leukämien und maligne Lymphome breiten sich oft von Anfang an über mehrere Körpergebiete aus. Dann ist in jedem Fall eine systemische Abgabe von Zytostatika notwendig.
• Eine adjuvante (= ergänzende, helfende) Zytostatikagabe wird vor oder nach der chirurgischen Entfernung eines Tumors auch ohne Nachweis von Metastasen gegeben, wenn das Rückfallrisiko erfahrungsgemäß hoch ist.

Gegenanzeigen

• Der Tumor kann durch eine Operation oder Bestrahlung komplett und mit großer Wahrscheinlichkeit kurativ entfernt werden
• Die Abwägung ergibt, dass die zu erwartenden Nebenwirkungen der Behandlung schwerer sind als der zu erwartende Verlauf des Tumorleidens ohne Chemotherapie
• Der Allgemeinzustand oder die Funktion wesentlicher Organe ist zu weit eingeschränkt

Beispiele für Krebserkrankungen, bei denen eine Chemotherapie zu einer dauerhaften Heilung führen kann:

• Morbus Hodgkin
• Malignes Lymphom
• Akute Leukämien
• Hodentumore
• Chorionkarzinom der Frau
• Brustkrebs ohne Fernmetastasen
• Tumoren bei Kindern, auch mit Metastasen

Therapieschemata

Heutzutage werden bei der Chemotherapie fast immer mehrere Wirkstoffe kombiniert. Dazu wurden Schemata entwickelt, in denen festgelegt ist, welche Wirkstoffe in welcher Abfolge und mit welchem Zeitabstand anzuwenden sind, um eine optimale Wirkung zu erzielen. Aus den Namen der beteiligten Wirkstoffe wird der Name des Schemas (meist als Akronym) abgeleitet:

• FOLFOX ist eine 14-täglich durchzuführende mittelgradig komplexe Chemotherapie mit folgenden Wirkstoffen:
  • Folinsäure
  • Fluorouracil als Bolus und anschließend als 48-Stunden-Infusion.
  • Oxaliplatin (wesentliche Nebenwirkung: Kribbelparästhesien; daher ist eine Magnesium- und Calciuminfusion indiziert)

• FOLFIRI ist eine wöchentlich durchzuführende mittelgradig komplexe Chemotherapie mit folgenden Wirkstoffen:
  • Folinsäure
  • Fluorouracil als Bolus und anschließend als 24-Stunden-Infusion.
  • Irinotecan (Wesentliche Nebenwirkung: Cholinerges Syndrom)

• XELOX ist ein dreiwöchentlicher Chemotherapiezyklus bestehend aus folgenden Wirkstoffen:
  • Capecitabin (oral, wesentliche Nebenwirkung: Hand-Fuß-Syndrom)
  • Oxaliplatin
• TAC (Docetaxel, Adriamycin, Cyclophosphamid) ist ein dreiwöchentlicher Chemotherapiezyklus als Drei-Stunden-Infusion.
• TEC (Docetaxel, Epirubicin, Cyclophosphamid).
• CHOP
• ABVD
• BEACOPP
• COPP
• CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluoruracil)
• ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluoruracil)
• FLP (5-Fluoruracil, Folinsäure (=Leucovorin), Cisplatin)
• 5FUFS (5-Fluoruracil, Folinsäure)
• MCF (Mitomycin, Cisplatin, 5-Fluoruracil)
• CVI (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon)
• PCV (Procarbazin, Lomustin, Vincristin)
• PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin)
• MTX (Methotrexat), in geringerer Dosierung auch gegen Autoimmunkrankheiten, z. B. Psoriasis
• VAC beim Ewingsarkom

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen einer Chemotherapie sind abhängig von der Art der Therapie und der individuellen Verträglichkeit. Die einzelnen Nebenwirkungen treten unabhängig voneinander auf und können ganz ausbleiben oder in verschiedener Stärke (von mild bis tödlich) auftreten.

Diese Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Erschöpfung, Haarausfall, Schleimhautentzündungen und Blutbildveränderungen. Sie werden nach den Common Toxicity Criteria eingeteilt.

Viele Zytostatika sind selbst karzinogen, etwa Busulfan, Chlorambucil, Cyclophosphamid oder Semustin.^[12]

Bis zu drei Viertel der Tumorpatienten mit einer Chemotherapie erkranken an einer Chemotherapie assoziierten Anämie. Ein hohes Risiko besteht vor allem bei Tumorentitäten wie dem Lymphom, multiplem Myelom, Bronchialkarzinom sowie bei gynäkologischen und urogenitalen Tumoren. Häufigkeit und Schweregrad der Anämie sind auch vom Tumorstadium abhängig.^[13] Während die nach den Common Toxicity Criteria aufgelisteten Nebenwirkungen meist mit dem Absetzen der Chemotherapie verschwinden, kann es unter Umständen zu einer irreversiblen Herzmuskelschädigung sowie zu einer temporären oder endgültigen Unfruchtbarkeit kommen. Die Gabe von Anthracyclinen führt bei etwa zehn Prozent der Patienten zu einer bleibenden Schädigung der Herzmuskelzellen, welche Herzrhythmusstörungen und/oder eine Herzinsuffizienz (Herzschwäche) auslösen kann. Seit 2007 sind sogenannte Kardioprotektiva zugelassen, welche Herzschäden durch die Gabe der Anthracycline Doxorubicin oder Epirubicin verhindern können.^[14]

Wegen einer etwaigen durch die Chemotherapie bedingten Unfruchtbarkeit wird vor der Behandlung bei Männern, falls vom Patienten gewünscht, eine Samen-Aufbewahrung (ähnlich wie es bei Samenspendern praktiziert wird) vorgenommen. Durch den fachgerecht gelagerten Samen wird dann die Chance auf eigene Kinder erhalten. Fertilitätserhaltende Maßnahmen bei Frauen sind möglich, tragen jedoch zum Teil noch experimentellen Charakter. Das Netzwerk Fertiprotekt bemüht sich im deutschsprachigen Raum, über Maßnahmen bei Männern und Frauen zu informieren und anzubieten.

Manche Patienten erleben nach einer Chemotherapie eine meist vorübergehende Beeinträchtigung des Denk-, Merk- und Stressbewältigungsvermögens, die als Post-chemotherapy Cognitive Impairment (PCCI) (auch Chemotherapy-induced Cognitive Dysfunction oder "Chemo Brain") bezeichnet wird. Die Ursache dieses Phänomens wird derzeit erforscht. Sie kann nach gegenwärtigem Forschungsstand entweder in der psychisch belastenden, traumaähnlichen Situation der Diagnose und Krankheit selbst, in den direkten physischen Auswirkungen der Chemotherapie oder in beiden Faktoren liegen.^[15]

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit einer Chemotherapie hängt sehr stark von der Art des Tumors und seines Stadiums ab. Während es sehr viele Studien zu der Wirkung spezifischer Zytostatika auf entsprechende Tumorarten gibt, existiert bisher lediglich eine einzige Metastudie, welche den Nutzen der Chemotherapie bei allen Krebsfällen untersucht. Laut dieser wird der Gesamtbeitrag adjuvant angewandter zytotoxischer Chemotherapien zur Fünf-Jahres-Überlebensrate bei Erwachsenen auf 2,3 % in Australien und 2,1 % in den USA geschätzt. Die Studie bestätigt jedoch auch, dass bei bestimmten Krebsarten wie z. B. Hodenkrebs, Hodgkin-Lymphomen oder Zervixkarzinomen eine adjuvant angewandte Chemotherapie eine um zehn bis 40 Prozent verbesserte Prognose bringt.^[16]

Die Studie wurde von australischen Onkologen stark kritisiert. Die Autoren haben die verschiedenen Krebsarten nicht gewichtet (die Fallgruppe der Krebsarten bei welchen die Chemotherapie schlecht wirkt und somit oft auch nicht angewendet wird ist am größten) und es gibt methodische Mängel. Bei Anwendung sauberer Methodik würde aus dem gleichen Datenmaterial die Effektivität auf sechs Prozent über alle Fälle steigen. Außerdem wurden einige Krebsarten, welche hauptsächlich durch Chemotherapie behandelt werden (z. B. Leukämie) und dort sehr effektiv sind, nicht betrachtet. Mittlerweile sind die Daten auch veraltet, da sie aus den 1990er Jahren stammen. Da die Wirkung einer Chemotherapie von der Art des Tumors abhängig ist, ist ein solcher Zusammenwurf aller Tumorarten nicht zielführend, da es nichts über den Einzelfall aussagt.^[17][18]

Tatsache ist, dass hochwirksame Zytostatika dazu beigetragen haben, die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate bei bestimmten Krebsarten in den letzten 20 Jahren signifikant – mit verbesserten Prognosen im zweistelligen Prozentbereich – zu erhöhen. Dies gilt einerseits bei der adjuvanten Anwendung beispielsweise bei Brustkrebs, Hodenkrebs und Lungenkrebs, sowie andererseits bei der primären Anwendung der Chemotherapie als Mittel der ersten Wahl, wie beispielsweise bei Hodgkin-Lymphomen und Leukämie.^[19]

Weblinks

• Chemotherapieseite KID des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ)
• Bild der Wissenschaft; Wirkung der Chemotherapie hängt von der Tageszeit ab vom 5. Februar 2005

Einzelnachweise

1. ↑ Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Hofmann, Klaus Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10, München/Jena: Elsevier, Urban & Fischer 2009, ISBN 978-3-437-42522-6
2. ↑ O. A. Adam: Antineoplastische Chemotherapie. LMU München
3. ↑ H. D. Bruhn (Herausgeber) u. a.: Onkologische Therapie. Verlag Schattauer, 2003, ISBN 3-7945-2165-X S. 89–92
4. ↑ SKIPPER HE: PERSPECTIVES IN CANCER CHEMOTHERAPY: THERAPEUTIC DESIGN. In: Cancer Res.. 24, September 1964, S. 1295–302. PMID 14221786.
5. ↑ J. H. Goldie, A. J. Coldman: A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. In: Cancer Treat Rep. 63, Nr. 11-12, 1979, S. 1727–1733. PMID 526911.
6. ↑ R. A. Gatenby, A. S. Silva, R. J. Gillies, B. R. Frieden: Adaptive therapy. In: Cancer Res.. 69, Nr. 11, Juni 2009. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-3658. PMID 19487300.
7. ↑ Chemotherapy experts refute ASCO recommendations on use of drug sensitivity and resistance assays. News-Medical.Net, 1. September 2004, abgerufen am 25. August 2010 (englisch, zwei Seiten). 
8. ↑ R. S. Mehta et al.: Breast cancer survival and in vitro tumor response in the extreme drug resistance assay. National Center for Biotechnology Information, April 2001, abgerufen am 25. August 2010 (englisch). 
9. ↑ R. K. Gibb u. a.: Apoptosis as a Measure of Chemosensitivity to Cisplatin and Taxol Therapy in Ovarian Cancer Cell Lines. In: Gynecol Oncol 65, 1997, S. 13-22. PMID 9103385
10. ↑ ^{a b} O. Rixe und T. Fojo: Is cell death a critical end point for anticancer therapies or is cytostasis sufficient? In: Clin Cancer Res 13, 2007, S. 7280–7287. PMID 18094408 (Review)
11. ↑ J. A. Houghton und P. J. Houghton: Cellular responses to antimetabolite anticancer agents: cytostasis versus cytotoxicity. In: Prog Cell Cycle Res 2, 1996, S. 175–185. PMID 9552394
12. ↑ Paolo Boffetta, John M. Kaldor: Secondary Malignancies Following Cancer Chemotherapy. In: Acta Oncologica. 33, Nr. 6, 1994, S. 591-598.
13. ↑ H. Ludwig, S. van Belle, P. Barrett-Lee et al.: The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. In: Eur. J. Cancer. 40, Nr. 15, Oktober 2004, S. 2293–2306. doi:10.1016/j.ejca.2004.06.019. PMID 15454256.
14. ↑ Herzschutz bei Chemotherapie, Patientenratgeber: Vorbeugung von Anthrazyklin-bedingten Herzschäden
15. ↑ Ludwig-Maximilans-Universität München: Krebs und das "Chemobrain" - Wenn die geistigen Fähigkeiten von Tumorpatienten leiden. Abgerufen am 30. April 2011. 
16. ↑ G. Morgan, R. Ward, M. Barton: The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5-year survival in adult malignancies. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004 Dec; 16(8): 549-60. PMID 15630849
17. ↑ E. Segelov: The emperor's new clothes – can chemotherapy survive? In: Australian Prescriber Februar 2008, Volume 29, S. 2-3
18. ↑ L. Mileshkin, D. Rischin, H. M. Prince, J. Zalcberg: The contribution of cytotoxic chemotherapy to the management of cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Jun; 17(4): 294. PMID 15997929
19. ↑ Robert Koch-Institut: Verbreitung von Krebserkrankungen in Deutschland. Robert-Koch-Institut, 23. Februar 2010, abgerufen am 12. Januar 2011 (deutsch). 

Bitte den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!