γ-Glutamyltransferase

γ-Glutamyltransferase
γ-Glutamyltransferase

—
Sekundär- bis Quartärstruktur Heterodimer, Membranprotein
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.3.2.2  Transferase
Substrat 5-L-Glutamyl-Peptid + Aminosäure
Produkte Peptid + 5-L-Glutamyl-Aminosäure

γ-Glutamyltransferase (γ-GT, GGT, auch γ-Glutamyltranspeptidase, γ-GTP sprich: "Gamma-GT") ist ein Enzym in vielen Körperzellen von Säugetieren, Pilzen und Bakterien. Es ist Teil der Abwehr gegen reaktive Sauerstoffspezies.

Inhaltsverzeichnis

Biochemische Funktion

GGT überträgt den Glutamylrest von GSH auf Peptide oder Wasser. Dadurch wird gleichzeitig der Abbau von GSH eingeleitet. Dieser Abbau ist die einzige Möglichkeit, das in GSH enthaltene Cystein effektiv und ohne Verlust in die Zelle zu schleusen, da es keinen GSH-Membrantransporter gibt. Innerhalb der Zelle wird GSH wieder aufgebaut.

Der zweite Reaktionsweg, von dem die von GGT katalysierte Reaktion ein Teil ist, ist die Ausschleusung von Fremdstoffen, die in der Zelle von GSH (an der Thiolgruppe) gebunden wurden. Hier erhöht die Entfernung des Glutamats vom GSH-Teil die Transportierbarkeit des Addukts, so dass es ausgeschleust werden kann.

Bedeutung in der Medizin

GGT dient als ein Marker der im Zusammenhang mit anderen Werten auf eine Lebererkrankung hinweist. Erhöhte GGT-Werte treten auf bei Gallengangatresie[1] und Bakteriämie.[2]

Neueren Untersuchungen nach sind erhöhte GGT-Werte korreliert mit erhöhtem Risiko für späteren Typ 2 Diabetes[3] und für Herz-Kreislauf-Erkrankungen[4], sowie mit erhöhter Homocystein-Konzentration.

Mutationen an GGT können die (seltene) Glutathionurie verursachen.[5][6]

Vorkommen im Menschen

Im Menschen sind mindestens dreizehn Gene bekannt, die für eine GGT codieren, von denen mindestens sechs aktiv sind, mit jeweils mehreren Isoformen. Mehrere Isoformen der GGT sind im Menschen inaktiv. Eine Isoform von GGT7 bindet an FAM57A. GGT5 wandelt Leukotrien C4 nach Leukotrien D4 um und zeigt geänderte Substrataffinität. GGT3 wird in manchen Epilepsiepatienten gefunden.[7][8][9]

Gen-Name UniProt Größe
UE1+UE2=gesamt		 Isoformen OMIM Anmerkungen
GGT1 P19440 380 + 189 = 569 3 612346 In Nieren, Leber, Pankreas, Magen, Darm, Plazenta, Lunge. Isoform 3 inaktiv. Bei Mutation Glutathionurie.
GGT2 P36268 380 + 189 = 569 2 137181 In fetaler/adulter Niere und Leber.
GGT3P A6NGU5 380 + 188 = 568 1 - Möglicherweise inaktiv.
GGT5 P36269 387 + 199 = 586 2 137168 Reagiert möglicherweise nicht mit GSH, sondern mit GSH-Konjugat. Katalysiert Leukotrien C4 = D4.
GGT6 Q6P531  ? + ? = 493 2 612341 Substrat ist GSH-Konjugat.
GGT7 Q9UJ14 472 + 190 = 662 4 612342 Ubiquitär in geringer Menge, außer in Epithelzellen der Atemwege. Substrat ist GSH-Konjugat.

Labordiagnostik

Leberdiagnostik

In der Labordiagnostik wird die Aktivität der GGT aus dem Plasma oder dem Serum bestimmt, um abzuklären, ob eine Leber- oder Gallenwegserkrankung vorliegt. Der Referenzbereich für Messungen bei 37 °C (GGT37) nach IFCC liegt bei unter 42 U/l für Frauen und unter 60 U/l für Männer.[10]

Der Laborwert GGT, welcher im Blut gemessen wird, entspricht der enzymatischen GGT-Gesamtaktivität, wobei man annimmt, dass messbare Erhöhungen ausschließlich durch Zerstörung von Leberzellen entstehen, da es sich um ein Enzym handelt, das normalerweise fest an die Zellmembran gebunden ist.[11]

Erhöhte GGT-Werte können allerdings viele Ursachen haben und müssen im Zusammenhang mit anderen Laborwerten wie Alkalische Phosphatase, ALT/GPT, AST/GOT oder Bilirubin interpretiert werden. Leichte Erhöhungen können durch die Einnahme von gewissen Medikamenten oder durch chronischen Alkoholkonsum auftreten. Stärkere Erhöhungen findet man bei chronischer Hepatitis, Leberzirrhose, Lebermetastasen oder Schädigungen der Leber durch Gifte, Medikamente, Alkohol oder Erbkrankheiten wie Myotone Dystrophie Typ 2 (DM2,PROMM). Die höchsten GGT-Werte beobachtet man bei Erkrankungen der Gallenkanäle (Cholestase, Cholangitis), bei akuter Hepatitis sowie bei toxischen Leberschädigungen.

Nierendiagnostik

In der menschlichen Niere kommt die GGT in höchster Konzentration im proximalen Tubulus vor. Sie ist dort auf der Membranoberfläche der Mikrovilli (Bürstensaum) der Epithelien, also lumenwärts gerichtet, lokalisiert.[12] Die GGT kommt hier im Verbund eines sog. Multienzymkomplexes vor, dem u.a. auch eine Alanin-Aminopeptidase und Alkalische Phosphatase angehören. Der Multienzymkomplex besteht aus ca 5-10 nm großen gestielten "Kugeln" (engl. knobs), die schon bei frühen Schädlichkeiten der Niere (Ischaemie, Nephrotoxine, Entzündungen, Nierentransplantatabstoßung) von der Membran desintegrieren ("shedding") und in erhöhter Konzentration im Harn der Kranken erscheinen (Gewebsproteinurie, "Histurie").[13] Die nierentypische GGT, ein Glycoprotein mit einer Lektin-Affinität gegenüber ConA und wheat-germ-Agglutinin, lässt sich aus dem Harn von Patienten mit Nierenerkrankungen z.B. durch immunspezifische Affinitätschromatographie isolieren.[14] Die GGT ist ein wichtiger Differenzierungsmarker tubulärer Nierenzellen, wobei die GGT-Biosynthese je nach Nierenfunktion angepasst wird: so exprimieren hypertrophierte (und hypermetabolische) Nephrone bei chronischer Niereninsuffizienz vermehrt membrangebundene GGT.[15]

Nierenadeno-Carcinom: die membrangebundene GGT ist, ungeachtet der Tumordifferenzierung, ein konstanter Membranmarker klarzelliger Nierenadenocarcinome.[16] Ein monoklonaler Antikörper gegen eine Tumor-assoziierte GGT, inzwischen auch rekombinant verfügbar, wurde für immunscintigrafische Zwecke und immunhistologische Diagnostik von Metastasen eingesetzt.[17][18][19][20][21]

Literatur

  • B. Neumeister, I. Besenthal, H. Liebrich: Klinikleitfaden Labordiagnostik, Urban & Fischer, München/Jena 2003, ISBN 3-437-22231-7
  • Lothar Thomas: Labor und Diagnose, TH-Books, Frankfurt am Main 2005, ISBN 3-9805215-5-9

Einzelnachweise

  1. ↑ S. K. Tang et al.: Gamma-glutamyl transferase in the diagnosis of biliary atresia. Acta Paediatr Taiwan. 48/4/2007:196-200. PMID 18265540
  2. ↑ S. Kanai et al.: Liver function tests in patients with bacteremia. J Clin Lab Anal. 22/1/2008:66-9. PMID 18200569
  3. ↑ D. H. Lee et al.: Can persistent organic pollutants explain the association between serum gamma-glutamyltransferase and type 2 diabetes? Diabetologia. 51/3/2008:402-7. PMID 18071669
  4. ↑ Elfriede Ruttmann et al.: γ-Glutamyltransferase as a Risk Factor for Cardiovascular Disease Mortality. An Epidemiological Investigation in a Cohort of 163 944 Austrian Adults. Circulation. 112/-/2005:2130-2137. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552547
  5. ↑ UniProt P19440
  6. ↑ G. Lippi et al.: Plasma gamma-glutamyl transferase activity predicts homocysteine concentration in a large cohort of unselected outpatients. Intern Med. 47/8/2008:705-7. PMID 18421185
  7. ↑ UniProt Q9UJ14
  8. ↑ UniProt P36269
  9. ↑ UniProt A6NGU5
  10. ↑ Lab Tests Online: GGT
  11. ↑ N. Heisterkamp et al.: The human gamma-glutamyltransferase gene family. Hum Genet. 123/4/2008:321-32. PMID 18357469
  12. ↑ " Wolf G, Scherberich JE, Schoeppe W: Peptidase-associated antigens as markers of differentiation in human kidney and renal adenocarcinoma. Cell Molec Biol 34; 311-321 " (1988)
  13. ↑ Scherberich JE, Mondorf AW: Excretion of kidney brush border antigens as a quantitative indicator of tubular damage" Curr Probl Clin Biohem 9; 281-298 (1979)
  14. ↑ "Scherberich JE, Kleemann B, Mondorf W: Isolation of kidney brush-border gamma-glutamyl transpeptidase from urine by specific antibody gel chromatography" Clin Chim Acta 93; 35-41 (1979)
  15. ↑ "Scherberich JE, Wolf G, Albers C, Nowack A, Stuckhardt C, Schoeppe W: Glomerular and tubular membrane antigens reflecting cellular adaptation in human renal failure" Kidney Int 36 (S 27) pp 38-51 (1989)
  16. ↑ "Fischer P, Stoerkel S, Haase W, Scherberich JE: Differential diagnosis of histogenetically distinct human epithelial renal tumours with a monoclonal antibody against gamma-glutamyltransferase." Cancer Immunol Immunother 33; 382-388 (1991)
  17. ↑ "Fischer P, Scherberich JE, Schoeppe W: Comparative biochemical and immunological studies on gamma-glutamyltrasferases from human kidney and renal cell carcinoma applying monoclonal antibodies. Clin Chim Acta 191; 185- 200 (1990)"
  18. ↑ "Kaufmann O, Dietel M, Scherberich JE et aL: Immunohistochemical differentiation of metastases of renal carcinomas versus other carcinomas with anti-gammaGT monoclonal antibody 138H11. Histopathology 31; 31-37 (1997)"
  19. ↑ "Fischer P, Baum RP, Tauber M, et al. Immunoscintigraphic localization of renal tumors in an extracorporeal perfusion model with a monoclonal antibody against gamma-glutamyltransferase. Cancer Immunol Immunother 35; 283-8 (1992)"
  20. ↑ "Knoll K, Wrasidlo W, Scherberich JE ert al.: Targeted therapy of experimental renal cell carcinoma with a novel conjugate of monoclonal antibody 138H11 and calicheamicin theta-1. Cancer Res 60; 6089-94 (2000)"
  21. ↑ "Schmiedl A, Zimmermann J, Scherberich JE et al.: Recombinant variants of antibody 138H11 against human gamma-glutamyltransferase for targeting renal cell carcinoma. Human Antibodies 15; 81-94 (2006)"

Weblinks

Wikibooks Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Arachidonsäure-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien
Wikibooks Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Glutathion-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien

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