D-Cycloserin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Cycloserin
Andere Namen	D-4-Amino-3-isoxazolidinon (4R)-4-amino-1,2-oxazolidin-3-on Oxamycin
Summenformel	C3H6N2O2
CAS-Nummer	68-41-7
PubChem	6234
ATC-Code	J04AB01
DrugBank	APRD00894
Kurzbeschreibung	weißer bis blassgelber, kristalliner Feststoff [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antibiotikum
Fertigpräparate	Cycloserine®(UK), Seromycin®(USA)
Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse	102,09 g·mol−1
Schmelzpunkt	155–156 °C (Zersetzung) [2][3]
pKs-Wert	4,5 [2]
Löslichkeit	gut löslich in Wasser: 100 g·l−1 (20 °C) [2]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [1] Xn Gesundheits- schädlich R- und S-Sätze R: 20-5 S: 36/37-38 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
LD50	560 mg·kg−1 (Mensch, oral, TDLo) [4] 60 mg·kg−1 (Frau, oral) [5] 5.290 mg·kg−1 (Maus, oral) [6][1] 5 g·kg−1 (Ratte, oral) [6]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Cycloserin ist eine heterocyclische organische Verbindung, die zu den Oxazolidinonen zählt. Die Substanz wird als antibiotisch wirksamer Arzneistoff zur Behandlung von Tuberkulose verwendet. Cycloserin gilt als Mittel der zweiten Wahl und wird nur dann eingesetzt, wenn der Erreger gegen andere Antibiotika resistent ist.

Natürliches Vorkommen und Herstellung

Cycloserin wird von verschiedenen Streptomyceten wie Streptomyces garyphalus, S. archidaceus und S. lavedulae produziert, aus denen es durch Fermentation gewonnen werden kann. Technisch wird die Verbindung aus der Aminosäure D-Serin durch Umsetzung mit Methanol und Chlorwasserstoff und darauffolgender Umsetzung mit Phosphorpentachlorid PCl₅ und Cyclisierung mit Hydroxylamin hergestellt.^[2]

Eigenschaften

Cycloserin ist ein gut wasserlösliches, hygroskopisches, kristallines Pulver von weißer bis hellgelber Farbe. In wässriger Lösung – bei pH-Werten von 7 und kleiner – zersetzt sich Cycloserin rasch. Die Lösung reagiert sauer (pK_s ~ 4,5).^[2]

Verwendung als Arzneimittel

In der Behandlung der Tuberkulose wird das D-Enantiomer (D-Cycloserin) in Dosen von 0,5 g bis 1 g pro Tag (Erwachsene) gegeben. Sein Wirkoptimum liegt bei einem pH-Wert von 6,4 bis 7,4. Gegen entsprechend empfindliche Stämme Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien sowie gegen Mycobacterium tuberculosis zeigt Cycloserin je nach Konzentration bakteriostatische oder bakterizide Wirkung. D-Cycloserin inhibiert sowohl die Alanin-Racemase als auch die D-Alanyl-D-Alanin-Synthetase, beides Enzyme, die für die Synthese der bakteriellen Zellwand essentiell sind. Das L-Enantiomer hemmt eine Reihe Vitamin B₆-abhängiger Enzyme und ist für den Menschen stärker toxisch.

Bislang erst in Anfängen erforscht ist der Einsatz von Cycloserin in der Verhaltenstherapie. Ein Forscherteam an der Bostoner Universität fand heraus, dass die Psychotherapie bestimmter Angststörungen unter einer begleitenden Behandlung mit Cycloserin deutlich effektiver verlief.^[7] Dabei wirkt Cycloserin nicht angstdämpfend, sondern verstärkt die Wirkung des in Form einer Angstexposition angewendeten psychotherapeutischen Verfahrens. Hierin wird der Patient wiederholt mit der angstauslösenden Situation konfrontiert und lernt nach und nach, dass seine Angst in Wirklichkeit unbegründet ist: er verliert die Angst. Wenige, niedrig dosierte Gaben von Cycloserin führten dazu, dass dieser Lernvorgang rascher abgeschlossen war. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass diese Wirkung des Cycloserins durch die Beeinflussung von NMDA-Rezeptoren in der Amygdala entsteht. NMDA-Rezeptoren spielen eine wesentliche Rolle im biochemischen Mechanismus für Lernen und Gedächtnis.

Nebenwirkungen und Sicherheitshinweise

In höherer Dosis wirk Cycloserin neurotoxisch, was etwa 75 % aller unerwünschter Wirkungen ausmacht. Dabei treten als Symptome Hautausschlag, Schläfrigkeit, Schwindel, Desorientierung, Übererregbarkeit, Kopfschmerzen und Euphorie bis hin zu Krampfanfällen und Depressionen – auch mit suizidaler Tendenz – auf. In Deutschland wird Cycloserin wegen der starken Nebenwirkungen selbst nicht als Arzneistoff, sondern in Form des Kondensationsprodukts Terizidon für die Arzneimittelherstellung verwendet.

Für den Menschen wurden Letale Dosen zwischen 60 und 560 mg/kg Körpergewicht berichtet,^[4][5] während die Giftigkeit für Mäuse und Ratten gering ist (LD₅₀ ~ 5 g/kg^[6]).

Quellen

1. ↑ ^{a b c} Herstellerangaben der Firma Acros Organics, 7. Jan. 2008
2. ↑ ^{a b c d e} A. W. Frahm, H. H. J. Hager, F. v. Bruchhausen, M. Albinus, H. Hager: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis: Folgeband 4: Stoffe A-K., Birkhäuser, 1999, ISBN 9783540526889
3. ↑ Cycloserin bei ChemIDplus
4. ↑ ^{a b} Diseases of the Chest. Vol. 29, Pg. 241, 1956.
5. ↑ ^{a b} British Medical Journal. Vol. 1, Pg. 907, 1965.
6. ↑ ^{a b c} Antibiotics and Chemotherapy. Vol. 6, Pg. 360, 1956.
7. ↑ Hofmann, SG. et al. (2006): Augmentation Treatment of Psychotherapy for Anxiety Disorders with D-Cycloserine. In: CNS drug rev. 12(3–4):208–17. PMID 17227287; PDF (freier Volltextzugriff, engl.)

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