Klotho (Protein)

Klotho (Protein)
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Masse/Länge Primärstruktur	nicht genau bekannt
Präkursor	(979 aa)
Bezeichner
Gen-Name	KL
Externe IDs	OMIM: 604824 UniProt: Q9UEF7
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Wirbeltiere[1]

Klotho ist ein Proteohormon, welches bei Mäusen das Leben um zirka 20 bis 30 % verlängern kann.

1997 identifizierte Makoto Kuro’o am Nationalen Institut für Neurowissenschaften in Tokio ein neues Gen, welches in der Maus die Lebensspanne verlängert, wenn es vermehrt exprimiert wird. Ein Defekt in diesem Gen führt zu einem Syndrom, das dem menschlichen Altern ähnelt. Die betroffenen Tiere haben eine verminderte Lebenserwartung, sind unfruchtbar und entwickeln typische Alterskrankheiten wie Arteriosklerose, Hautatrophie, Osteoporose und Lungenemphysem. ^[2]

Das Klotho-Gen kodiert für ein Transmembranprotein mit einer Transmembrandomäne. Das Klotho-Protein bindet als Co-Rezeptor an verschiedene Rezeptoren für Fibroblasten-Wachstumsfaktor (Fibroblast Growth Factor). Bislang sind 22 Fibroblasten-Wachstumsfaktoren bekannt, jedoch nur vier unterschiedliche Rezeptoren. Man vermutet deshalb, dass die Spezifität der Rezeptorproteine durch Co-Rezeptoren vermittelt wird. Erst die Bindung von Klotho an Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (FGFR1 subtype IIIc) führt dazu, dass Fibroblasten-Wachstumsfakor 23 (FGF23) spezifisch binden kann. FGF23 ist ein Hormon aus dem Knochen, das in der Niere die Rückresorption von Phosphat und die Synthese von Vitamin D hemmt. ^[3] Mäuse, die mit einem monoklonalem Antikörper gegen Klotho behandelt wurden, sprechen nicht mehr auf FGF23 an. ^{[4] [5]}

In der Niere

• hemmt Klotho die Rückresorption von Phosphat in den proximalen Tubuluszellen durch direkte Bindung an den FGF-Rezeptor,
• regelt Klotho die Calcium-Rückresorpton durch Stabilisierung des TRPV5-Calcium-Kanals in der Zellmembran,
• hemmt Klotho die 1α-Hydroxylase und damit die Aktivierung von 25(OH)Vitamin zu Calcitriol.

Der Effekt auf Calcium- und Phosphat-Transport in der Niere ist synergistisch zu den Auswirkungen von Parathormon, der Effekt auf die Calcitriol-Synthese dagegen antagonistisch.^[5]

Die extrazelluläre Domäne von Klotho wird abgespalten und wird so zu einem humoralen Faktor. Das sezernierte Klotho-Protein reguliert mehrere Signalwege, darunter den Insulin/IGF-1-Weg, den Wnt-Signalweg sowie die Aktivität vieler Ionenkanäle. Zudem schützt das Klotho-Protein Zellen und Gewebe von oxidativem Stress, der genaue Mechanismus ist aber noch nicht aufgeklärt. ^[6]

Mäuse mit einem Defekt im Gen für FGF23 haben eine große Ähnlichkeit mit Mäusen mit einem Defekt im Klotho-Gen.

Knockout-Mäuse für FGF23 und Klotho weisen multiple Defekte auf:

• verminderte Lebensspanne
• verminderte sexuelle Reife mit Unfruchtbarkeit
• Kyphose
• Arteriosklerose
• ausgedehnte Weichteilverkalkungen
• Atrophie der Haut
• Muskelschwund
• gestörte T Zell-Funktion
• Lungenemphysem
• Osteopenie
• gestörter Mineralstoff-Haushalt, insbesondere Calcium-Phosphat-Haushalt
• gestörter Vitamin D-Stoffwechsel.

Aufgrund dieser Veränderungen wird derzeit viel über eine enge Verbindung zwischen Altern des Gefäßsystems, Vitamin D und Phosphat-Haushalt spekuliert. ^[6]

2007 wurde erstmals beim Menschen eine homozygote Mutation des Klotho-Gens beschrieben. Betroffen war ein 13-jähriges Mädchen, das eine schwere tumoröse Kalzinose (Morbus Teutschländer) entwickelte mit Verkalkungen von Arteria carotis communis und äußerer Hirnhaut (Dura mater). Es fanden sich Störungen im Mineralstoffwechsel mit erhöhtem Serum-Phosphat, erhöhtem Serum-Calcium, erhöhtem Parathormon sowie erhöhtem FGF23. Expression und Sekretion von Klotho waren deutlich reduziert, dies führte zu einer eingeschränkten Signalübertragung von FGF23 über den FGF23-Rezeptor. ^[7]

Einzelnachweise

1. ↑ Homologe bei OMA
2. ↑ Kuro-o M et al.: Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. In: Nature. Nr. 390, 1997, S. 45-51 (ArtikelAbstract).
3. ↑ Shiguang Liu and L. Darryl Quarles: How Fibroblast Growth Factor 23 Works. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 1637-1647 (Artikel).
4. ↑ Urakawa I et al.: Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. In: Nature. Nr. 444, 2006, S. 770-774 (Abstract).
5. ↑ ^{a b} Drüeke TB, Prié D: Klotho spins the thread of life--what does Klotho do to the receptors of fibroblast growth factor-23 (FGF23)?. In: Nephrol Dial Transplant. Nr. 22(6), 2007, S. 1524-1526 (Artikel).
6. ↑ ^{a b} Kuro-o M: Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. In: Biol Chem. Nr. 389(3), 2008, S. 233-241 (Abstract).
7. ↑ Ichikawa S et al.: A homozygous missense mutation in human KLOTHO causes severe tumoral calcinosis. In: J Clin Invest.. Nr. 117(9), 2007, S. 2684-2691 (ArtikelAbstract).

Weblinks

• Tumoröse Kalzinose bei Online Mendelian Inheritance in Man.
• FGF signaling: Ligand specificity uncovered Abbildung des Klotho/FGFR1/FGF23 Komplexes auf Featured articles: December 2006 der Nature Publishing Group
• de Bono/Mohammadi/reactome: FGFR1c and Klotho ligand binding and activation