Benfotiamin

Strukturformel
Struktur ohne E/Z-Isomerie
Allgemeines
Freiname	Benfotiamin
Andere Namen	6-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-3-benzoylthio-5- formyl-4-methyl-5-aza-3-hexenyl dihydrogenphosphat Benfotiamine Benfotiaminum Benphothiamine
Summenformel	C19H23N4O6PS
CAS-Nummer	22457-89-2
PubChem	3032771
ATC-Code	A11DA03
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Provitamin
Verschreibungspflichtig: Nein
Eigenschaften
Molare Masse	466,45 g·mol−1
Aggregatzustand	fest[1]
Schmelzpunkt	155–165 °C (Zers.)[2]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3] Keine Einstufung verfügbar R- und S-Sätze R: siehe oben S: siehe oben
LD50	15 g·kg−1 (Maus, peroral)[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Benfotiamin ist eine fettlösliche Vorstufe (Prodrug) des Vitamins B₁ und wird im Organismus schnell zum wirksamen Vitamin B₁ gespalten. Das fettlösliche Benfotiamin unterscheidet sich vom wasserlöslichen Vitamin B₁ dadurch, dass es zu einem deutlich höheren Anteil (etwa 5-7 Mal so hoch) in den Körper aufgenommen (resorbiert) wird.^[4][5] Aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit dient Benfotiamin sowohl der Vorbeugung als auch der Behandlung eines Vitamin B₁-Mangels.

Chemische Eigenschaften

Isomerie

Benfotiamin ist eine Verbindung, von der aufgrund der unterschiedlichen Substitutionsmöglichkeiten an der C=C-Doppelbindung zwei Isomere, sogenannte E/Z-Isomere existieren. Diese Isomere können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften und physiologischen Wirkungen unterscheiden. Durch geeignete Synthesestrategien oder Trennverfahren lassen sich gezielt die einzelnen Verbindungen isolieren.

Bioverfügbarkeit

Bei äquimolaren Dosen von 100 mg Benfotiamin (ca. 210 μmol Thiamin) und Thiaminmononitrat ergab sich eine fünffach höhere AUC und eine ca. siebenfach erhöhte maximale Plasmakonzentration nach Benfotiamingabe.^[4]

Wirkmechanismus

Bei Diabetikern werden durch den erhöhten Blutzuckerwert verschiedene pathogene Stoffwechselwege aktiviert: der Hexosaminstoffwechselweg, der Proteinkinase-C-Stoffwechselweg, die Bildung von „Advanced Glycation Endproducts“ (AGEs – Endprodukte fortgeschrittener Glykierung) sowie der Polyolstoffwechselweg. Benfotiamin hemmt diese nerven- und gefäßschädigenden Stoffwechselwege, indem es ein zentrales Enzym des Glukosestoffwechsels, die Transketolase aktiviert. Die Transketolase führt überschüssige Glukose vermehrt dem unschädlichen Pentose-Phosphat-Stoffwechselweg zu und entzieht sie somit den pathogenen Stoffwechselwegen.^[6]

Anwendungsgebiete

Behandlung von Neuropathien (Erkrankung der Nerven) und kardiovaskulären Störungen, die durch Vitamin-B₁-Mangel hervorgerufen werden. Therapie oder Prophylaxe von klinischen Vitamin-B₁-Mangelzuständen, sofern diese nicht ernährungsmäßig behoben werden können.

Studien zum therapeutischen Einsatz

Diabetische Neuropathie

Eine Folgeerkrankung, die bei Diabetikern häufig auftritt, ist die peripher sensible Neuropathie. Durch den erhöhten Blutzucker werden die Nervenfasern u.a. in den Beinen und Armen geschädigt. In der Folge kann es zu Missempfindungen wie Kribbeln, Stechen oder Brennen kommen. Außerdem kann das Empfindungsvermögen der betroffenen Körperpartien - vorwiegend an den Füßen - vollständig nachlassen. Als eine mögliche Folge kann sich der „diabetische Fuß“ einstellen.

Einige Studien weisen bei Diabetikern sehr niedrige Thiaminspiegel auf. Im Vergleich zu Gesunden sind die Thiaminkonzentrationen im Plasma bei Diabetikern um durchschnittlich 75 Prozent erniedrigt.^[7] Dieses Defizit kann die o.g. pathogenen Stoffwechselwege und dadurch die Entstehung und das Voranschreiten diabetischer Folgeerkrankungen wie der Neuropathie fördern. Die Behandlung der symptomatischen diabetischen Polyneuropathie besteht aus der optimalen Blutzuckereinstellung und einer symptomatischen Therapie.^[8] Die Substitution mit Benfotiamin stellt einen pathogenetisch orientierten Therapieansatz dar. Wirksamkeit und Verträglichkeit konnten in einigen Pilotstudien demonstriert werden.^[9][10]

Diabetische Retinopathie

Diabetes ist eine häufige Ursache für Erblindung. Eine in-vitro-Studie aus dem Jahr 2009 zeigt, dass Benfotiamin und Thiamin die Apoptose der Perizyten verhindern. In der Frühphase einer Retinopathie kann Benfotiamin möglicherweise regulierend einwirken.^[11]

Nierenschutz

Schädliche Stoffwechselprodukte (s.a. AGEs) fallen auch bei einer Bauchfell-Dialysebehandlung vermehrt an. Sie schädigen das Bauchfell und auch die Restniere. Dadurch wird die Dauer der Dialysebehandlung begrenzt. In einer tierexperimentellen Studie aus dem Jahr 2011 schützte Benfotiamin das Bauchfell und die Niere vor diesen schädlichen Effekten.^[12]

Herzschutz

Hyperglykämie wirkt sich schädigend und schwächend auf das Herz aus. In einer Studie an Ratten verbesserte Benfotiamin die Resistenz der Herzzellen gegenüber diabetesbedingten Schäden. Durch eine Behandlung mit dem Provitamin konnte die Überlebensrate diabetischer Ratten nach einem Herzinfarkt deutlich erhöht werden: Benfotiamin bremste die Apoptose von Herzzellen und förderte die Bildung von neuen Blutgefäßen.^[13]

Mangelerscheinungen (Hypovitaminose)

(Entsprechen denen des Thiamin / Vitamin B1))

Symptome:

• Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und Nervensystems (u.a. Polyneuropathie)
• Reizbarkeit und Depressionen
• Müdigkeit, Sehstörungen, Appetitlosigkeit, Konzentrationsschwäche, Muskelatrophie
• Blutarmut (Anämie)
• häufige Kopfschmerzen
• Gedächtnisstörungen (Korsakow-Syndrom), Verwirrungszustände
• Herzversagen, Ödeme, Tachykardie, niedriger Blutdruck, Kurzatmigkeit (Dyspnoe)
• Verringerte Produktion von Antikörpern bei Infektionen
• gestörte Energieproduktion

Krankheiten:

• Beriberi, Wernicke-Enzephalopathie, Strachan-Syndrom

Literatur

• Bitsch et al.: Bioavailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to a water-soluble thiamin derivative] Ann Nutr Metab. 1991;35(5): 292–296; PMID 1776825.
• Geyer et al.: Bioavailability of water- and lipid-soluble thiamin compounds in broiler chickens] Int J Vitam Nutr Res. 2000 Dec;70(6): 311–316; PMID 11214357.
• Greb et al.: Comparative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration] Int J Clin Pharmacol Ther. 1998 Apr;36(4): 216–221; PMID 9587048.
• Rabbani et al., High dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: a pilot randomised, double-blind, placebo-controlled study Diabetologia 2009: 52; 208–212.

Handelsnamen

Monopräparat

• milgamma protekt

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Datenblatt S-Benzoylthiamine O-monophosphate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. Juni 2011.
2. ↑ Thieme Chemistry (Hrsg.): Eintrag zu Benfotiamin im Römpp Online. Version 3.14. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2011, abgerufen am 12. Juni 2011.
3. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
4. ↑ ^{a b} Schreeb, K.H. et al, Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate, Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(4):319–320; PMID 9248773.
5. ↑ Loew D., Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfotiamine, Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Feb;34(2):47–50; PMID 8929745.
6. ↑ Hammes, H.-P. et al, Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy Nature Medicine 9, 294–299 (2003)
7. ↑ Thornalley, P. J. et al, High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease] Diabetologia 50, 10 (2007), 2164–2170; PMC 1998885.
8. ↑ Diagnosis, Treatment and Follow-up of Diabetic Neuropathy, DDG, Mai 2004, abgerufen 23. Juni 2011 (aktuelle Leitlinie 2011 noch nicht veröffentlicht)
9. ↑ Stracke H, Gaus W, Achenbach U, Federlin K, Bretzel RC: Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008; 116: 600–605; doi:10.1055/s-2008-1065351.
10. ↑ Haupt E et al.: Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three-week randomises, controlled pilot study (BEDIP Study), Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43: 71–77; PMID 15726875.
11. ↑ Beltramo et al.: Thiamine and benfotiamine prevent apoptosis induced by high glucose-conditioned extracellular matrix in human retinal pericytes, Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 647–656; doi:10.1002/dmrr.1008.
12. ↑ Kihm, L.P. et al., Benfotiamine Protects against Peritoneal and Kidney Damage in Peritoneal Dialysis, J Am Soc Nephrol 22: 914–926, 2011; doi:10.1681/ASN.2010070750
13. ↑ Katare et al.: Benfotiamine improves functional recovery of the infracted heart via activation of pro-survival G6PD/Akt signaling pathway and modulation of neurophormonal response, J Mol Cell Cardiol, 2010; PMID 20542491.