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CCR5 —
Vorhandene Strukturdaten: 1nd8, 1ne0, 1opn, 1opt, 1opw Masse/Länge Primärstruktur 352 Aminosäuren Sekundär- bis Quartärstruktur Transmembranprotein Bezeichner Gen-Namen CCR5; CMKBR5, CC-CKR5 Externe IDs OMIM: 601373 UniProt: P51681 CCR5 (CC-Motiv-Chemokin-Rezeptor 5, auch CD195, CMKBR5 oder CC-CKR5) ist die Bezeichnung für ein Rezeptorprotein aus der Familie der Chemokinrezeptoren und für eben dieses Rezeptorprotein exprimierende Gen.
Inhaltsverzeichnis
Rezeptor
Der Rezeptor CCR5 ist in vielen Zellen des blutbildenden Systems verbreitet, wie beispielsweise Makrophagen, CD4+-Zellen, CD8+-Zellen und NKT-Zellen. CCR5 wird durch seine Liganden CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES) und CCL8 (MCP-2) aktiviert[1] und ist in Entzündungsreaktionen involviert.
Pathologische Bedeutung
Pathologisch spielt der Rezeptor CCR5 als der hauptsächliche Co-Rezeptor eine essenzielle Rolle für das Andocken von HI-Viren, deren Aufnahme in die Zelle und somit dessen Infektion. Daher ist die Entwicklung von Arzneistoffen, welche die Anbindung von HIV an CCR5 hemmen, von großem Interesse und führte beispielsweise zum ersten zugelassenen Entry-Inhibitor Maraviroc. Darüber hinaus wird CCR5 eine Beteiligung an Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und Diabetes mellitus vom Typ I zugeschrieben.
Genmutation
Eine Mutation des CCR5 Gens mit der Bezeichnung CCR5Δ32 (CCR5-Delta32), bei der ein 32-Basenpaar-Segment deletiert ist, führt zu einem Frameshift mit einem vorzeitigen Stoppcodon. Das daraus resultierende verkürzte Protein (es fehlen die drei C-terminalen Transmembrandomänen) bleibt im Zytoplasma und wird nicht zur Zelloberfläche transportiert. Dies hat eine Resistenz der Träger gegenüber den meisten HIV-Stämmen zur Folge. Als Ursache des ungewöhnlich gehäuften Auftretens dieser Mutation (10 % bei Europäern) galt zunächst Selektionsdruck durch Seuchen im Nordeuropa vor 700 Jahren. Neuere Untersuchungen deuten jedoch auf ein wesentlich höheres Alter für die ursprüngliche Mutation und den Selektionseffekt. Eine Aussage über den Selektionsfaktor wird damit nahezu unmöglich.[2][3][4][5] Darüber hinaus wird in einer im Januar 2006 im Magazin Journal of Experimental Medicine veröffentlichten Studie die Vermutung aufgestellt, dass die Anfälligkeit für das West-Nil-Virus durch dieselbe Mutation massiv begünstigt wird. Die Vermutung wurde zwei Jahre später durch eine Metaanalyse der Daten des Westnil-Ausbruchs in den USA erhärtet.[6][7]
Einzelnachweise
- ↑ Murphy PM, Baggiolini M, Charo IF, et al.: International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors. In: Pharmacological Reviews. 52, Nr. 1, März 2000, S. 145–76. PMID 10699158.
- ↑ Galvani AP, Slatkin M: Evaluating plague and smallpox as historical selective pressures for the CCR5-Delta 32 HIV-resistance allele. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 100, Nr. 25, Dezember 2003, S. 15276–9. doi:10.1073/pnas.2435085100. PMID 14645720. Volltext bei PMC: 299980.
- ↑ Biloglav Z, Zgaga L, Smoljanović M, et al.: Historic, demographic, and genetic evidence for increased population frequencies of CCR5Delta32 mutation in Croatian Island isolates after lethal 15th century epidemics. In: Croat. Med. J.. 50, Nr. 1, Februar 2009, S. 34–42. PMID 19260142. Volltext bei PMC: 2657566.
- ↑ Zawicki P, Witas HW: HIV-1 protecting CCR5-Delta32 allele in medieval Poland. In: Infect. Genet. Evol.. 8, Nr. 2, März 2008, S. 146–51. doi:10.1016/j.meegid.2007.11.003. PMID 18162443.
- ↑ Faure E, Royer-Carenzi M: Is the European spatial distribution of the HIV-1-resistant CCR5-Delta32 allele formed by a breakdown of the pathocenosis due to the historical Roman expansion?. In: Infect. Genet. Evol.. 8, Nr. 6, Dezember 2008, S. 864–74. doi:10.1016/j.meegid.2008.08.007. PMID 18790087.
- ↑ W. G. Glass, D. H. McDermott u.a.: CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. In: The Journal of experimental medicine Band 203, Nummer 1, Januar 2006, S. 35–40. doi:10.1084/jem.20051970. PMID 16418398. PMC 211808.
- ↑ J. K. Lim, C. Y. Louie u.a.: Genetic deficiency of chemokine receptor CCR5 is a strong risk factor for symptomatic West Nile virus infection: a meta-analysis of 4 cohorts in the US epidemic. In: The Journal of infectious diseases Band 197, Nummer 2, Januar 2008, S. 262–265. doi:10.1086/524691. PMID 18179388.
Weblinks
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