Autoimmunerkrankung

Autoimmunerkrankung ist in der Medizin ein Überbegriff für Krankheiten, deren Ursache eine überschießende Reaktion des Immunsystems gegen körpereigenes Gewebe ist. Irrtümlicherweise erkennt das Immunsystem körpereigenes Gewebe als zu bekämpfenden Fremdkörper. Dadurch kommt es zu schweren Entzündungsreaktionen, die zu Schäden an den betroffenen Organen führen.

Definition

Das Immunsystem ist für die Erkennung und Abwehr von Fremdstoffen, Mikroorganismen und Viren verantwortlich; eine wichtige Rolle spielen T-Zellen, die im Thymus „geschult“ werden, an die eigenen MHC-Moleküle anzudocken und dabei körpereigene Strukturen zu tolerieren.

Dieser Prozess wird als „klonale Deletion“ bezeichnet; bei der positiven Selektion im Thymus überleben nur diejenigen T-Zellen, die MHC-Moleküle auf den körpereigenen Zellmembranen erkennen können. T-Zellen, die eigene MHC-Moleküle gar nicht binden (also erkennen) können, werden eliminiert. Bei der ebenfalls im Thymus stattfindenden negativen Selektion werden danach diejenigen T-Zellen eliminiert, die körpereigene MHC-Moleküle derart fest binden können, dass sie aktiviert werden – was letztlich zur Zerstörung körpereigener Zellen führen würde.

Diese zentrale Immuntoleranz ist eine derjenigen Maßnahmen, die das Immunsystem ergreift, um „sich selbst“ zu schonen und „Fremdes“ bekämpfen zu können.

Bei Autoimmunkrankheiten verhält sich eine Gruppe der T-Zellen abweichend. Zellen des Immunsystems erkennen nun die körpereigenen Strukturen als fremd. Das Immunsystem richtet seine Abwehr (zelluläre wie auch humorale Abwehrreaktionen; Autoantikörper werden gebildet) gegen die körpereigenen Gewebe, während Reparatur-Mechanismen des Körpers nach Möglichkeit versuchen, die geschädigten Organteile zu erneuern. Dieser irrtümliche Angriff des Abwehrsystems setzt sich ohne Behandlung in der Regel lebenslang oder bis zur vollständigen Zerstörung der Zielstruktur fort.

MHC-Moleküle

Unser Organismus kann zwischen eigenen und körperfremden Eiweißmolekülen (etwa von Bakterien, Viren oder Würmern) unterscheiden; der Körper muss daher über Selbsterkennungsproteine verfügen. Für die Unterscheidung entscheidend sind die MHC-Proteine (engl. Major Histocompatibility Complex). Mit Hilfe dieser Membranproteine erkennt das Immunsystem körperfremde Zellen. Es gibt zwei Typen von MHC-Proteinen, Proteine der Klasse I (HLA-Klasse-I-Moleküle) kommen auf allen kernhaltigen Zellen des Körpers vor. MHC-Moleküle der Klasse II (HLA-Klasse-II-Moleküle) kommen dagegen ausschließlich auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (etwa Makrophagen) vor.

Die Klasse I und II MHC-Moleküle werden von 13 oder 14 Genen codiert, die mit Ausnahme von β₂-Mikroglobulin alle im HLA-Locus auf Chromosom 6 liegen. Diese Gene sind polymorph, das heißt, dass auf Populationsebene eine große Anzahl an verschiedenen Allelen existiert. Daher besitzen zwei weitläufig verwandte Menschen nur selten den gleichen Satz von MHC-Proteinen. Da die MHC-Proteine auf der Oberfläche fast aller Zellen (Erythrozyten ausgenommen) anzutreffen sind, sind sie charakteristisch für die Oberflächenstruktur. Im menschlichen Organismus wird die Oberflächenstruktur als Ausweis angesehen (T-Zellen überprüfen die Zelloberflächen von anderen Zellen, um zu erkennen, ob diese Zellen körperfremd sind). Probleme treten auf, wenn die Oberflächen dieser Zellen verändert sind. Bei Organtransplantationen stellt dieser Aspekt ein großes Problem dar, weil in vielen Fällen die transplantierten Organe vom Körper abgestoßen werden. Bei Nieren- und Knochenmarktransplantationen wird daher versucht, Spender-Empfänger-Paare zu finden, die mit den Oberflächenstrukturen des Organempfängers weitestgehend zusammenpassen.

Immuntoleranz

Der erste Forscher, der den Unterschied zwischen „selbst“ und „fremd“ erkannte, war der deutsche Mikrobiologe Paul Ehrlich. Er wollte ursprünglich um 1900 herausfinden, was mit Blut, das nach inneren Blutungen zurückbleibt, geschieht. Daher startete er einen Versuch, indem er Ziegen Schafsblut injizierte. Das Erstaunliche war, dass das Immunsystem die fremden Blutzellen (Erythrozyten) sogleich vernichtete.

Als Ehrlich später den Versuch mit artgleichen Tieren durchführte, geschah dasselbe. Das Immunsystem wehrte sich gegen die fremden Blutzellen.

Erst als er eine Ziege mit ihrem eigenen Blut behandelte, erkannte Ehrlich, dass der Körper erkennt, was körperfremd und körpereigen ist. Die Ziege zerstörte bei diesem Versuch die injizierten Blutzellen nicht (obwohl Ehrlich das Blut eine gewisse Zeit aufbewahrte). Ehrlich stellte in Folge dieser Experimente das biologische Prinzip der Horror autotoxicus (Furcht vor Selbstzerstörung) auf. Obwohl dieses Prinzip äußerst simpel klingt, ist es dennoch lebensnotwendig für alle Lebewesen. Würde die Ziege ihr eigenes Blut abbauen, würde sie schon bei geringsten Verletzungen sterben (wenn ihr Immunsystem ihr eigenes Blut angreifen würde). Doch dieser Selbstschutz ist nicht immer von Vorteil. Körpereigene Krebszellen werden daher vor ihrer Zerstörung bewahrt. Denn der Körper greift sich im Normalfall nicht selbst an. Krebszellen werden wie Antigene vom Immunsystem angegriffen, wenn sie sich nur deutlich genug von Nicht-Krebszellen (gesunden Zellen) unterscheiden und das Immunsystem immunkompetent ist. Dass es dennoch dazu kommt, dass der eigene Körper im Falle einer Autoimmunkrankheit seine Organe als fremd ansieht und angreift, ist ein Problem mit dem Forscher und Mediziner konfrontiert sind.

Entstehung

Die genaue Ursache von Autoimmunerkrankungen ist trotz intensiver Forschung weiterhin unklar. Anerkannte Hypothesen gehen davon aus, dass Autoimmunkrankheiten durch angeborene „Empfänglichkeit“ (genetische Disposition) in Kombination mit äußeren Einflüssen erworben werden. Die genetische Veranlagung ist in erster Linie darauf zurückzuführen, dass verschiedene Menschen auf den Oberflächen ihrer Zellen auch verschiedene MHC-Molekül-Varianten exprimieren. Je nach Variante wird individuell bestimmt, welche der vielen Fragmente von den Molekülen eines Erregers den Immunzellen (vor allem T-Lymphozyten) präsentiert werden, und so zu einer Immunantwort führen. Manche MHC-Varianten präsentieren dabei Erreger-Bestandteile, die körpereigenen Strukturen ähneln, und die somit eine autoreaktive Immunreaktion auslösen.^[1] Gibt es im Körper des Betroffenen solche genetisch bedingte Faktoren und kommen darüber hinaus ungünstige Umweltfaktoren wie starker Stress, Infektionen, Schwangerschaft hinzu, kann es zum Ausbruch von Autoimmunerkrankungen kommen. (engl. Bad luck and bad genes ungefähr: ‚Pech und falsche Gene‘).

Des Weiteren geht man davon aus, dass bei der Selektion von T-Zellen während des Reifungsprozesses im Thymus einzelne autoreaktive T-Zellen der Kontrolle entgehen können, wenn ihnen nicht genügend Selbstantigen zur Verfügung steht. Dies ist z.B. der Fall, wenn das betreffende Selbstantigen weder im Thymus hergestellt wird, noch in ausreichender Konzentration von sogenannten Wanderzellen dorthin transportiert wird.

Die Zielstruktur der Autoimmunreaktion kann sich auf ein bestimmtes Organ (von der Haarwurzel bis zur Leber) beschränken oder den ganzen Körper (mehrere Organe und Gefäßsystem) befallen. Mischformen mit mehreren Autoimmunerkrankungen sind nicht selten.

Autoantikörper

Antikörper

Treffen auf einen Menschen die oben genannten Faktoren (erbliche Empfänglichkeit sowie ungünstige Umwelteinflüsse, etwa eine virale Infektion) zu, dann entsteht eine Autoimmunerkrankung. Autoantigene, wie etwa Reste von Zellmembranen (als Membranvesikel oder Mizellen), DNA-Fragmente oder körpereigene Proteine schwimmen im Blutstrom durch den Körper. T-Lymphozyten und andere Immunzellen erkennen nun diese Antigene fälschlicherweise als fremd. Wie bei einer natürlichen Abwehrreaktion schaltet sich nach der Erkennung der „Fremdkörper“ die Immunantwort ein. Entzündungsfördernde Stoffe (bestimmte Zytokine) werden ausgeschüttet und somit die Zell-Zell-Kommunikation gefördert. Immer mehr Immunzellen werden angelockt, und die falschen Informationen werden weitergeleitet. B-Lymphozyten differenzieren sich zu Plasmazellen und beginnen mit der Produktion von Autoantikörpern (Autosensibilisierung), die ins Blut abgegeben werden. Mit dem Blut gelangen sie in den gesamten Körper und binden sich an ihre spezifischen Antigene. Dort lagern sich die Antikörper an die Zielstrukturen der Autoimmunreaktion an und markieren diese Zellen für Fresszellen und CD8 T-Zellen als zu beseitigende. Das führt zur Schädigung des betroffenen Organs. Auf dieselbe Weise können diese Antikörper an Nervenzellen andocken und wie etwa bei Multiple Sklerose zu Störungen führen, die für die Hirnregion spezifisch sind.

Neben dem Faktor des Verlustes der Immuntoleranz könnte auch ein Erreger den Ausbruch einer Autoimmunkrankheit verursachen. Dieser Erreger müsste eine hohe Ähnlichkeit mit der Struktur eines körpereigenen Gewebes haben (viele Erreger versuchen den Körper durch ihre Oberfläche zu täuschen, damit sie ungehindert in den Körper gelangen können; dieser Täuschungsversuch wird als molekulares Mimikry bezeichnet). Nach dem Erkennen des Erregers wird die Immunabwehr diesen bekämpfen (Autoantikörper werden gebildet und Immunzellen greifen dabei auch eigene Gewebsstrukturen an). Nach der initialen Immunreaktion verbleiben Gedächtniszellen permanent im Körper, die nach diesem Erreger „suchen“, was zur Autoimmunkrankheit führen könnte (spezifische Gedächtniszellen stoßen auf das betreffende Gewebe und verursachen Abwehrreaktionen). Ein bekanntes Beispiel ist das so genannte Rheumatische Fieber, ein Infekt durch Streptokokken (genauer β-hämolysierenden Streptokokken). Die Antikörper, die gegen diesen Erreger gebildet werden, können das Gewebe des Herzmuskels angreifen, wenn man genetisch anfällig für Autoimmunkrankheiten ist.

Ausschlaggebend ist jeweils die Höhe der vorhandenen serologischen Autoantikörpertiter als Kriterium für die Diagnose einer Autoimmunerkrankung, denn Autoantikörper sind meist physiologisch (beispielsweise ANA, dsDNA-Antikörper und Anti-Phospholipid-Antikörper). Ein Überschreiten eines gegebenen Titers gilt dann als pathologisch. Manche Autoantikörper sind nicht physiologisch und von vornherein als pathologisch zu werten (beispielsweise ANCA und Endomysiale Antikörper) Ferner sind erhöhte oder vorhandene Autoantikörpertiter nicht zwingend notwendig für die Diagnose einer Autoimmunerkrankung, da eine Autoimmunerkrankung anhand von serologischen und klinischen Kriterien gestellt wird. Alleine erhöhte oder vorhandene pathologische Autoantikörpertiter reichen für eine Diagnose nicht aus, da diese anhand eines Scores (Erreichen einer gewissen Punktezahl) gestellt wird.

Therapie

Da die Ursachen von Autoimmunerkrankungen nicht bekannt sind, ist keine kausale Therapie möglich. Autoimmunerkrankungen können daher nur symptomatisch behandelt werden (entzündungshemmend, beziehungsweise immunsupprimierend). Autoimmunerkrankungen werden je nach betroffenem Organ von den jeweiligen Fachärzten, etwa Internisten, Dermatologen, Neurologen, Endokrinologen oder Nuklearmedizinern behandelt. Grundprinzip der symptomatischen Therapie ist hierbei, die Aktivität des Immunsystems durch Gabe von Immunsuppressiva, etwa Cortison, zu dämpfen. Aufgrund der mannigfaltigen systemischen Neben- und Wechselwirkungen dieser Substanzen wurde versucht, neue Medikamente zu entwickeln, die spezifisch die am Krankheitsgeschehen beteiligten Mechanismen beeinflussen. Beispiele hierfür sind Natalizumab und Infliximab, die zur Therapie der Multiplen Sklerose oder der Rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden. Obwohl diese neueren Substanzen spezifisch wirken und von den meisten Patienten gut vertragen werden, kann es in seltenen Fällen zu schweren Nebenwirkungen kommen (etwa progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) unter Natalizumab).

Klassifikation von Autoimmunerkrankungen

Heutzutage sind etwa 60 Autoimmunkrankheiten bekannt, und das Spektrum der erkrankten Organe ist groß.

Man kann diese Krankheiten in drei Gruppen aufteilen:

1. Organspezifische Krankheiten: Zu ihnen zählen Krankheiten, bei denen spezifische Organe (Gewebsstrukturen) vom Immunsystem angegriffen werden.
2. Systemische Krankheiten oder nicht-organspezifische Krankheiten: Systemisch-entzündliche rheumatische Erkrankungen wie Kollagenosen, die fünf bis zehn Prozent der Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises ausmachen, gehören in diese Gruppe. Typische Autoantikörper sind hier die Antinukleären Antikörper (ANA), die gegen Strukturen des Zellkerns, teilweise aber auch des Zytoplasmas gerichtet sind.
3. Intermediäre Krankheiten: Sie sind Mischformen oder Übergangsformen. Eine breite Immunantwort wird bei diesem Krankheitstyp ausgelöst.

Erkrankung	Betroffenes Gewebe
Autoimmunenteropathie	Enterozyten des Dick- und Dünndarmes
Autoimmunhepatitis	Leber
APECED	Bauchspeicheldrüse, Nebennierenrinde, Thymus
Bullöses Pemphigoid	Hemidesmosomen basaler Keratinozyten der Haut zusätzlich oft Mundschleimhaut
Chronische Gastritis	Magen
Churg-Strauss-Syndrom	Gefäße
Colitis ulcerosa	Dickdarm oder Mastdarm
Dermatomyositis	Muskeln und Haut
Diabetes mellitus Typ 1	Betazellen der Bauchspeicheldrüse
Dermatitis herpetiformis Duhring	Haut, Dünndarm
Epidermolysis bullosa acquisita	Haut
Glomerulonephritis	Nieren
Goodpasture-Syndrom	Basalmembranen von Nieren und Lungen
Guillain-Barré-Syndrom	Myelinschicht der Nerven des peripheren Nervensystems
Hashimoto-Thyreoiditis	Schilddrüse
Lichen sclerosus	Haut
Lineare IgA-Dermatose	Haut
Lupus erythematodes	Innere Organe und Haut
Mikroskopische Polyangiitis	Haut, Niere, Lunge
Morbus Adamantiades-Behçet	Haut, Iris
Morbus Basedow	TSH-Rezeptoren der Schilddrüse
Morbus Bechterew	Wirbelsäule, Iris
Morbus Crohn	Gesamter Verdauungstrakt, v. a. aber Dünn- und Dickdarm
Multiple Sklerose	Myelinscheiden im zentralen Nervensystem
Myasthenia gravis	Acetylcholinrezeptoren an der motorischen Endplatte
Narkolepsie	Orexin (Hypocretin) bildende Nervenzellen im Gehirn
PANDAS	Basalganglien des Gehirns
Pemphigus foliaceus	Haut
Pemphigus seborrhoicus	Haut
Pemphigus vulgaris	Keratinozyten der Mundschleimhaut, v. a. aber Haut
Polychondritis	Gelenkknorpel sowie Ohr- und Nasenknorpel
Polymyalgia rheumatica	Schulter- und Beckenmuskulatur
Polymyositis	Muskeln
Rheumatisches Fieber	Bindegewebe der Gelenke, Herzgewebe, Basalganglien des Gehirns, Haut
Rheumatoide Arthritis	Bindegewebe der Gelenke, Sehnen
SAPHO-Syndrom	Skelett (Gelenkentzündung, Hyperostosen, Knochenentzündungen), Haut (Akne)
Sarkoidose (Morbus Boeck)	Lymphknoten, Lunge, Bindegewebe
Sjögren-Syndrom	Speicheldrüsen, Tränendrüsen
Sklerodermie	Bindegewebe unter der Haut
Stiff-Man-Syndrom	Nervenzellen des zentralen Nervensystems
Sympathische Ophthalmie	Augen
Systemischer Lupus erythematodes	Haut, Gelenke, Niere, ZNS, Gefäße
Purpura Schönlein-Henoch	Haut, Niere, Gastrointestinaltrakt, Gelenke
Vitiligo	Melanozyten
Wegenersche Granulomatose	u. a. Nieren, Lungen, HNO-Bereich
Zöliakie	Dünndarm

Literatur

• Stefan Dübel, Petra Rohrbach, Andreas Schmiedl: Rekombinante Antikörper: Werkzeuge gegen Krebs, Infektionen und Autoimmunerkrankungen? In: Biologie in unserer Zeit. Bd. 34, Nr. 6, 2004, S. 372–379. doi:10.1002/biuz.200410267 (PDF; 777 KB).
• Charles A. Janeway, Paul Travers, Mark Walport: Immunologie. 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg u. a. 2002, ISBN 3-8274-1079-7 (Spektrum-Lehrbuch).
• Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Nelson Fausto, Jon Aster (Hrsg.): Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8. Auflage. Saunders/Elsevier, Philadelphia PA 2010, 1464 SS., ISBN 978-1-4160-3121-5.
• Ronald Asherson (Hrsg.): Handbook of Systemic Autoimmune Diseases. Elsevier, Amsterdam u. a.10 Bände:
  • Ronald Asherson, Andrea Doria, Paolo Pauletto: The Heart in Systemic Autoimmune Diseases. Volume 1, 2004, ISBN 0-444-51398-1;
  • Ronald Asherson, Andrea Doria, Paolo Pauletto: Pulmonary Involvement in Systemic Autoimmune Diseases. Volume 2, 2005, ISBN 0-444-51652-2;
  • Ronald Asherson, Doruk Erkan, Steven Levine: The Neurologic Involvement in Systemic Autoimmune Diseases. Volume 3, 2005, ISBN 0-444-51651-4;
  • Michael Lockshin, Ware Branch (Hrsg.): Reproductive and Hormonal Aspects of Systemic Autoimmune Diseases. Volume 4, 2006, ISBN 0-444-51801-0;
  • Piercarlo Sarzi-Puttini, Ronald Asherson, Andrea Doria, Annegret Kuhn, Giampietro Girolomoni (Hrsg.): The Skin in Systemic Autoimmune Diseases. Volume 5, 2006, ISBN 0-444-52158-5;
  • Rolando Cimaz, Ronald Asherson, Thomas Lehman (Hrsg.): Pediatrics in Systemic Autoimmune Diseases. Volume 6, 2008, ISBN 978-0-444-52971-8;
  • Justin Mason, Ronald Asherson, Charles Pusey (Hrsg.): The Kidney in Systemic Autoimmune Diseases. Volume 7, 2008, ISBN 978-0-444-52972-5;
  • Ronald Asherson, Manel Ramos-Casals, Joan Rodes, Josep Font: Digestive Involvement in Systemic Autoimmune Diseases. Volume 8, 2008, ISBN 978-0-444-53168-1;
  • Ronald Asherson, Sara Walker, Luis Jara: Endocrine Manifestations of Systemic Autoimmune Diseases. Volume 9, 2008, ISBN 978-0-444-53172-8;
  • Richard Cervera, Ronald Asherson, Munther Khamashta, Joan Carles Reverter (Hrsg.): Antiphospholipid Syndrome in Systemic Autoimmune Diseases, Volume 10, 2009, ISBN 978-0-444-53169-8.

Einzelnachweise

1. ↑ Steinman, Lawrence: Autoimmunerkrankung. In: Spektrum der Wissenschaft - Spezial, Ausgabe: Das Immunsystem, 2/2001, S. 60–69.

Siehe auch

• Immunmodulation
• Nicht-adaptive Immunabwehr

Weblinks

• Deutsche Gesellschaft für Autoimmun-Erkrankungen
• Autoimmunerkrankungen bei wissenschaft-online

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