Telaprevir

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Telaprevir
Andere Namen	(1S,3aR,6aS)-2-[(2Sv)-2-[[(2S)-2-Cyclohexyl-2-(pyrazine-2-carbonylamino)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-N-[(3S)-1-(cyclopropylamino)-1,2-dioxohexan-3-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c] pyrrol-1-carboxamid (IUPAC)
Summenformel	C36H53N7O6
CAS-Nummer	402957-28-2
PubChem	3010818
ATC-Code	J05AE
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Virostatika
Wirkmechanismus	Proteaseinhibition
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	679,9 g· mol−1
Sicherheitshinweise
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Telaprevir ist ein virenhemmend (virostatisch) wirksamer Arzneistoff aus der noch neuen Substanzklasse der HCV-Proteaseinhibitoren.

Als Incivek^® wurde Telaprevir im Mai 2011 in den USA und als Incivo^® (Pharmazeutischer Unternehmer: Janssen-Cilag International N.V.) im September 2011 in der EU, ausschließlich in Kombination mit den beiden antiviralen Wirkstoffen Peginterferon alfa und Ribavirin, für die Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion bei Erwachsenen zugelassen.

Telaprevir ist oral wirksam.

Wirkungsmechanismus

Telaprevir hemmt die virale NS3.4A-Protease des Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1, indem es reversibel an eine Seringruppe im aktiven Zentrum der Protease bindet. Die Bildung der viralen Proteine durch Zerlegung des primär gebildeten viralen Polyproteins wird dadurch an der Stelle der Abspaltung des Nicht-Strukturproteins 3 unterbunden und die Virusvermehrung in HCV-infizierten Wirtszellen wird blockiert.

Anwendungsgebiete

Telaprevir ist in Kombination mit Peginterferon-alfa und Ribavirin angezeigt zur Behandlung einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus vom Genotyp 1 bei erwachsene Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschließlich Zirrhose), die entweder noch keine Behandlung erhalten haben, auf eine Behandlung nicht angesprochen oder aber einen Rückfall erlitten haben. Von einer kompensierten Lebererkrankung spricht man, wenn die Leber zwar geschädigt ist, aber noch eine normale Funktion aufweist.

Die Wirksamkeit von Incivo wurde in placebokontrollierten Phase-III-Studien gezeigt, wobei in den Hauptstudien 1095 unbehandelte sowie 663 vorab erfolglos behandelte Patienten mit chronischer Infektion mit Hepatitis C vom Genotyp 1 und kompensierter Lebererkrankung teilnahmen. Alle Patienten erhielten außerdem Peginterferon alfa und Ribavirin. In einer weiteren Studie wurde die Wirkung unterschiedlich langer Peginterferon alfa /Ribavirin-Therapien (entweder 6 oder 12 Monate) in Kombination mit einer dreimonatigen Telaprevir-Behandlung verglichen. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Zahl an Patienten, bei denen sechs Monate nach dem Ende der Behandlung keine Virus-RNA im Blut mehr nachweisbar war (sustained virologic response, SVR).

In den Studien führte die zusätzliche Gabe von Telaprevir über drei Monate zusätzlich zur aktuellen Standardtherapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin zu einem signifikant höheren dauerhaften virologischen Ansprechen (75 % bei erstmals behandelten Patienten, 88 % bei erfolglos vorbehandelten Patienten) im Vergleich zur alleinigen Anwendung der Standardtherapie (44 % bei erstmals behandelten Patienten, 24 % bei erfolglos vorbehandelten Patienten). Die dritte Studie ergab, dass bei mit Telaprevir behandelten Patienten eine sechsmonatige Peginterferon alfa/Ribavirin-Therapie ebenso wirksam war wie eine zwölfmonatige.

Anwendungsbeschränkungen und Nebenwirkungen

Telaprevir ist kontraindiziert bei Patienten mit entsprechender Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, ferner bei gleichzeitiger Anwendung von Klasse-Ia oder -III-Antiarrhythmika. Wegen der zwingend gleichzeitig stattfindenden Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin verbietet sich dadurch die Anwendung von Telaprevir in der Schwangerschaft. Da Telaprevir einen starken Hemmstoff für die CYP3A darstellt, ist seine Anwendung bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneistoffen, deren Clearance in hohem Maße vom gleichen Enzymsystem abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen schwerwiegende bzw. lebensbedrohliche Folgen haben können, ebenfalls kontraindiziert.

Es können zahlreiche Nebenwirkungen unter der Tripeltherapie Telaprevir/Peginterferon alfa/Ribavirin auftreten, unter denen Anämie, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie, Juckreiz (Pruritus), Durchfall und Übelkeit am häufigsten beobachtet wurden.

Chemische Charakterisierung

Die synthetisch hergestellte Substanz Telaprevir hat sechs chirale Zentren und ist optisch aktiv. Die pharmakologische Wirksamkeit ist sehr abhängig von der Konformation des Moleküls, so weist beispielsweise das R-Diastereomer des Telaprevir namens VRT-127394 nur ein dreißigstel der Wirksamkeit von Telaprevir selbst auf.

Telaprevir ist so gut wie wasserunlöslich und mäßig löslich in Ethanol. Arzneilich verwendet wird eine wasserfreie kristalline Modifikation, die Form A.

Quellen

• Informationen zu Incivo auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur

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