Edotreotide

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Edotreotid
Andere Namen	DOTATOC SMT487 (DOTA(0)-Phe(1)-Tyr(3))octreotid 2-((4-(((1R)-1-(((4S,7S,10S,13R,16S,19S)- 10-(4-Aminobutyl)-4-(((2R,3R)- 1,3-dihydroxybutan-2-yl)carbamoyl)- 7-(1-hydroxyethyl)- 16-((4-hydroxyphenyl)methyl)- 13-(1H-indol-3-ylmethyl)- 6,9,12,15,18-pentaoxo- 1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos- 19-yl)carbamoyl)-2-phenyl-ethyl)carbamoylmethyl)- 7,10-bis(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)essigsäure[1] (IUPAC)
Summenformel	C65H92N14O18S2
CAS-Nummer	204318-14-9
PubChem	736226
Kurzbeschreibung	weißer kristalliner Feststoff
Eigenschaften
Molare Masse	1421,64 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Löslichkeit	löslich in Wasser
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung unbekannt R- und S-Sätze R: ? S: ?
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Edotreotid^[2] ist der Internationale Freiname für den Arzneistoff (DOTA(0)-Phe(1)-Tyr(3))octreotid.^[3] In der Fachwelt ist die Bezeichnung DOTATOC am gebräuchlichsten.

Edotreotid wird zusammen mit verschiedenen Radionukliden als Radiopharmakon in der Onkologie sowohl zur Diagnostik, als auch zur Therapie, verwendet.

Die Radiopeptidtherapie (RPT) mit ⁹⁰Y-DOTATOC wird insbesondere bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET) als palliatives Behandlungsverfahren eingesetzt und klinisch getestet.^[4]

Aufbau

DOTATOC besteht aus zwei Komponenten, die durch kovalente Bindungen chemisch miteinander verbunden (konjugiert) sind. Die beiden Komponenten sind:

• Der Komplexbildner 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, genannt DOTA und
• das Octreotid-Analogon D-Phe-cyclo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol), genannt TOC

DOTA ist als Chelatbildner in der Lage eine Vielzahl mehrwertiger Metallionen koordinativ sehr fest zu binden. Über eine der vier Säuregruppen des Moleküls ist das DOTA mit dem Oktapeptid TOC verbunden. TOC selbst ist dem Somatostatin-Analogon Octreotid (D-Phe-c[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol) in der Struktur sehr ähnlich. Die Aminosäure Phenylalanin des Octreotids ist im TOC durch Tyrosin ersetzt. Die in der Natur nicht vorkommende D-Aminosäure Phenylanalin verhindert eine vorzeitige Verstoffwechselung (Metabolisierung) des TOC im Körper.

Während das endogene, aus 14 Aminosäuren bestehende, Somatostatin eine sehr kurze Plasmahalbwertszeit von 2 bis 4 Minuten hat^[5], weist das aus acht Aminosäuren aufgebaute Octreotid (griech. Vorsilbe octa- = „acht“) mit 1,5 bis 2 Stunden eine deutlich längere Halbwertszeit auf.^[5][6][7]

TOC bindet - wie Octreotid auch - an Somatostatin-Rezeptoren, auch SRIF-Rezeptoren genannt (von Somatropin Release Inhibiting Factor). Diese Rezeptoren sind bei einer Reihe von Tumoren, speziell bei neuroendokrinen Tumoren (NET), überexpremiert, das heißt an der Oberfläche der Krebszellen befinden sich überdurchschnittlich viele dieser Rezeptoren.

Bisher wurden fünf verschiedene Typen von Somatostatin-Rezeptoren (SSTR1 bis SSTR5, von somatostatin seven-transmembrane-domain receptor) gefunden, die je nach Tumorart unterschiedlich stark exprimiert werden. Gastro-entero-pankreatische neuro-endokrine Tumoren (GEP-NET) exprimieren beispielsweise bevorzugt SSTR2 und – weniger stark – SSTR1 und SSTR5.^[8]

Diagnostik

Wird DOTATOC mit kurzlebigen Isotopen beladen, die Gamma-Strahlen aussenden, wie beispielsweise ¹¹¹Indium oder mit Isotopen, die einem Beta-plus-Zerfall(β+) unterliegen, wie beispielsweise ⁶⁸Gallium, so ist es möglich mittels bildgebender Verfahren wie SPECT oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) die entsprechenden neuroendokrinen Tumoren, sowie ihre Metastasen nachzuweisen und zu lokalisieren.

Szintigraphie

Für diese Anwendung ist DOTATOC nicht zugelassen. In einigen Kliniken werden jedoch Studien mit ¹¹¹In-DOTATOC durchgeführt. Das Verfahren hat keine wesentlichen Vorteile gegenüber der zugelassenen Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie mit ¹¹¹Indium-Pentetreotid (OctreoScan^®).

Positronen-Emissions-Tomografie

⁶⁸Ga-DOTATOC

Wird DOTATOC mit einem radioaktiven Metallion beladen, das einem β⁺-Zerfall unterliegt, wie beispielsweise ⁶⁸Gallium aus einem Gallium-68-Generator, so können Somatostatin emprimierende Tumoren und deren Metastasen mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomografie nachgewiesen werde. An den entsprechend entarteten Zellen reichert sich das ⁶⁸Ga-DOTATOC an. Die entsprechenden Areale strahlen gegenüber dem normalen Gewebe deutlich stärker. Die Strahlung wird mittels Detektoren lokalisiert und über Bildverarbeitung zu einer dreidimensionalen Darstellung verarbeitet.

Die PET mit ⁶⁸Ga-DOTATOC ermöglicht die Darstellung und quantitative Bewertung der Rezeptorexpression im Tumor- und Normalgewebe.^[9] Dabei ist die ⁶⁸Ga-DOTATOC-PET der ¹¹¹In-DTPA-Octreotid-Szintigrafie (Octreotid-Scan) bei neuroendokrinen Tumoren überlegen.^{[10][11] 68}Ga-DOTATOC ist hydrophiler als ¹¹¹In-DTPA-Octreotid, weshalb eine schnellere Ausscheidung (renale Clearance) von nichtgebundenem DOTATOC erfolgt.

Neuroendokrine Tumoren und deren Metastasen können mit diesem Verfahren bis herunter auf 7 bis 8 mm Durchmesser diagnostiziert werden, während es im Vergleich dazu bei der ¹¹¹In-DTPA-Octreotid-Szintigrafie es Probleme mit der Erkennung von malignem Gewebe unterhalb von 25 mm Durchmesser gibt.^[12]

Die Technik der ⁶⁸Ga-DOTATOC-PET kann derzeit nur an sehr wenigen Klinken durchgeführt werden. Bei dieser Form der Bildgebung wird im wesentlichen nur der Tumor und eventuell vorhandene Metastasen dargestellt. Eine genaue Information über die anatomische Lage dieser Gewebsveränderungen werden durch die PET alleine nicht erhalten. Mit Hilfe der Kombination von PET und Computertomographie (PET/CT) kann dieses Problem jedoch umgangen werden.^[13] Diese Technologie ist allerdings durch ihre Neuartigkeit noch sehr wenig verbreitet.

Therapie

Neuroendokrine Tumoren wachsen relativ langsam. Sie sprechen daher auf viele konventionelle Chemotherapeutika, die im wesentlichen nur gegen schnell wachsende Zellen wirken, nicht an. Zudem entwickeln sich bei vielen Patienten Symptome erst in einem sehr späten Stadium, wenn bereits Metastasen vorhanden sind.^[14] Diese Form von Tumoren ist generell sehr schwer therapierbar.

Die spezifische Bindung des DOTATOC an die Somatostatin-Rezeptoren der neuroendokrinen Tumoren kann auch für therapeutische Zwecke genutzt werden. Wird DOTATOC mit einem Beta-Strahler beladen, so können die Tumorzellen durch DNA-Schäden, die durch die abgegebene Betastrahlung induziert werden, abgetötet werden. Diese Radiopeptidtherapie ist eine spezielle Form der Endoradiotherapie. Da die Reichweite der Betastrahlung nur wenige Millimeter beträgt, wird das umliegende gesunde Gewebe weitgehend geschont.

Verwendete Radionuklide

⁹⁰Y-DOTATOC

¹⁷⁷Lu-DOTATOC

Als mögliche Radionuklide haben sich dabei im wesentlichen ⁹⁰Yttrium und ¹⁷⁷Lutetium etabliert. ⁹⁰Yttrium zerfällt mit einer Halbwertszeit von 64,1 Stunden unter Abgabe eines Elektrons mit einer Energie von 2,28 MeV. Die Reichweite im menschlichen Gewebe beträgt dabei etwa 11 Millimeter.^[15]

Der Zerfall von ¹⁷⁷Lu ist dagegen mit 0,5 MeV deutlich energieärmer. Entsprechend verkürzt sich die Reichweite der Elektronen auf etwa 1,5 Millimeter.^[16] Die Halbwertszeit beträgt 6,73 Tage. Neben der Abgabe eines Elektrons wird beim Zerfall von ¹⁷⁷Lu auch Gammastrahlung frei.

Anwendung

Neben der Therapie von neuroendokrinen Tumoren exprimieren auch eine Reihe anderer Tumortypen Somatostatin-Rezeptoren. Eine mögliche Anwendung ist beispielsweise die Therapie von Prostatakrebs.^[17] Weitere Indikationen sind zur Zeit in verschiedenen klinischen Phasen, so beispielsweise zur Behandlung von Lungenkrebs und metastatisiertem Brustkrebs.^[18] Auch die Anwendung zur Behandlung von Gliomen wird getestet.^[19]

Limitierungen

Eine Therapie mit ⁹⁰Y-DOTATOC ist nur in den Fällen sinnvoll, in denen der Tumor über die notwendigen und an das TOC bindenden Somatostatin-Rezeptoren an den Zelloberflächen verfügt.

Eine weitere Limitierung der Radiopeptidtherapie mit ⁹⁰Y, beziehungsweise ¹⁷⁷Lu, ist die strahlungsbedingte Nephrotoxizität (Nierentoxizität).^[20][21] Durch Infusionen mit den beiden Aminosäuren Arginin und Lysin kann die Aufnahme von DOTATOC in den Nieren reduziert werden.^[22][23][24] Allerdings bewirken diese Infusionen andere Nebenwirkungen.^[21]

Therapieerfolg

Eine Heilung ist bei dieser Therapieform zwar nicht möglich, aber bei den meisten betroffenen Patienten kommt es zu einem Wachstumsstillstand der Tumoren und Metastasen. Die Lebensqualität der Patienten kann dadurch deutlich verbessert werden.^[25]

Es gibt derzeit keine offizielle Zulassung dieser Therapieform.^[26] Die Anwendung erfolgt im wesentlichen palliativ.^[4]

In Fällen, in denen die DOTATOC-Therapie die einzig erfolgversprechende Therapie ist, ist die Krankenkasse zur Erstattung der Kosten verpflichtet.^[27]

Entwicklungsgeschichte

Unter der Bezeichnung SMT487 wurde ⁹⁰Y-DOTATOC Ende der 1990er Jahre vom Schweizer Unternehmen Novartis entwickelt. Der Markenname war zunächst OctreoTher^®, später dann Onalta^®. Im September 2005 hatte Novartis die Aktivitäten des in der klinischen Phase II befindlichen Präparates deutlich reduziert, beziehungsweise eingestellt. Im Januar 2007 übernahm das US-amerikanische Unternehmen Molecular Insight Pharmaceuticals die weltweiten Rechte an SMT487.^[28]

Verwandte Arzneistoffe

Mehrere mit dem DOTATOC verwandte Verbindungen befinden sich in der klinischen Testung. Keiner dieser Arzneistoffe ist bisher zugelassen.

DOTALAN

DOTALAN oder auch DOTA-Lanreotid genannt, hat wie das Octreotid ein ähnliches Bindungsvermögen an den SST2-Rezeptor. Dieses Somatostatin-Analogon hat allerdings eine deutlich höhere Affinität zu SSTR5. Mit ⁹⁰Y wird es als ⁹⁰Y-DOTA-Lanreotid eingesetzt.^[16]

DOTATATE

DOTATATE oder auch DOTA-[Tyr³]Octreotat genannt, hat eine etwa neunmal höhere Affinität zu SSTR2 als DOTATOC. Zusammen mit ¹⁷⁷Lu wird es als ¹⁷⁷Lu-DOTA-Tyr³-Octreotat eingesetzt.^[29]

Einzelnachweise

1. ↑ EDOTREOTIDE - Drug information, abgerufen am 10. Juni 2008
2. ↑ WHO Drug Information 15/2001, S. 195
3. ↑ F. Forrer u. a.: Treatment with 177Lu-DOTATOC of patients with relapse of neuroendocrine tumors after treatment with 90Y-DOTATOC. In: Journal of nuclear medicine 46/2005, S. 1310-1316. PMID 16085587
4. ↑ ^{a b} M. Neininger u. a.:Untersuchungen zur Nephrotoxizität einer Radiopeptidtherapie mit 90-Y-DOTATOC. In: Nuklearmedizin 2/2008, A15.
5. ↑ ^{a b} R. E. Weiner u. a. In: Appl. Radiat. Isot. 57/2002, S. 749-63.
6. ↑ A. Janecka u. a. In: J. Pept. Res. 58/2001, S.91-107.
7. ↑ A. Schmid: Modulare Synthese und Makrozyklisierung Ruthenium-markierter Diarylether-Peptoide. Dissertation, LMU München, 2005.
8. ↑ V. Prasad u. a.: Changing role of somatostatin receptor targeted drugs in NET: Nuclear Medicine’s view. In: J Pharm Pharmaceut Sci 2007, S.321-37.
9. ↑ M. Ö. Öksüz u. a.: Therapiekontrolle einer Radiopeptidtherapie (Y-90 bzw. Lu-177 DOTATOC) mit Ga-68 DOTATOC-PET/CT. In: Nuklearmedizin 2/2008, A15.
10. ↑ V. Budach u. a.: PET/CT als therapiesteuerndes Instrument in der onkologischen Diagnostik und als Therapieverlaufsmarker. In: 4. Berliner PET/(CT) Symposium S. 22-6.
11. ↑ J. Kowalski u. a.: Evaluation of positron emission tomography imaging using [68Ga]-DOTA-D Phe(1)-Tyr(3)-Octreotide in comparison to [111In]-DTPAOC SPECT. First results in patients with neuroendocrine tumors. In: Mol Imaging Biol 5/2003, S. 42-8.
12. ↑ M. Henze u.a.: Exceptional increase of Somatostatin receptor expression in pancreatic neuroendocrine tumour visualized with 68Ga-DOTATOC-PET. In: Eur J Nucl Med 31/2004, S. 466.
13. ↑ S. Petersenn: Neuroendokrine Tumoren In: Essener Unikate 25/2005, S. 62-75.
14. ↑ Neuroendokrine Tumoren werden oft erst sehr spät entdeckt. In: Ärzte-Zeitung vom 3. Juli 2006
15. ↑ D. J. Kwekkeboom u. a.: Comparison of 111In-DOTA-Tyr3-octreotide and 111In-DTPA-octreotide in the same patients: biodistribution, kinetics, organ and tumor uptake. In: J. Nucl. Med. 40/1999, S. 762-7.
16. ↑ ^{a b} M. De Jong u. a.: Radiolabelled peptides for tumour therapy: current status and future directions. In: Eur. J. Nucl. Med. 30/2003, S. 463-9.
17. ↑ J. Kotzerke: Aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet protstataspezifischer Tracer. S.9-11.
18. ↑ ClinicalTrials.gov: Edotreotide abgerufen am 10. Juni 2008
19. ↑ T. Schumacher u. a.: Local injection of the 90Y-labelled peptidic vector DOTATOC to control gliomas of WHO grades II and III. An extended pilot study. In: Eur J Nucl Med Mol Imaging 29/2002, S. 486–93.
20. ↑ O. C. Boermann u. a.: Between the Scylla and Charybdis of peptide radionuclide therapy: hitting the tumor and saving the kidney. In: Eur. J. Nucl. Med. 28/2001, S. 1447-9.
21. ↑ ^{a b} T. M. Behr u. a.: Nephrotoxicity versus anti-tumor efficacy in radiopeptide therapy: facts and myths about the Scylla and Charybdis. In: Eur. J. Nucl. Med. 29/2002, S. 277-9
22. ↑ M. Béhé u. a.: Kidney protections agents during radiopeptide therapy in mice. In: Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 29/2002, S. 301
23. ↑ D. Bushnell u. a.: Effects of intravenous amino acid administration with Y-90 DOTA-Phe1-Tyr3-Octreotide (SMT487, OctreoTher) treatment. In: Cancer Biother Radiopharm 19/2004, S. 35-41. PMID 15068609
24. ↑ E. J. Rolleman u. a.: Save and effective inhibition of renal uptake of radiolabelled octreotide by a combination of lysine and arginine. In: Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 30/2002, S. 9-15.
25. ↑ Universitätsspital Basel:Neue Therapieoptionen gegen Lymphdrüsenkrebs Pressemitteilung vom 28. April 2005
26. ↑ M. Pavel: Neuroendokrine Tumoren: Präsentation, rationelle Diagnostik und Therapieleitlinien.
27. ↑ LSG Nordrhein-Westfalen, Urt. v. 17.01.2007 - L 11 KR 6/06 RID 07-01-143, S. 52.
28. ↑ Molecular Insight Pharmaceuticals Acquires Novartis's Onalta. In: IDrugs 10/2007, S. 208.
29. ↑ D. J. Kwekkeboom u. a.: Treatment of patients with gastroenteropancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177Lu-DOTA , Tyr3]octreotate. In: Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag. 30/2003, S. 417-22.

Literatur

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• D. Storch: Neue, radioaktiv markierte und Magnet-Resonanz-aktive Somatostatinanaloga zur besseren Diagnose und zielgerichteten Radionuklidtherapie von neuroendokrinen Tumoren. Dissertation, Universität Basel, 2005
• A. Frilling u. a.: Treatment with (90)Y- and (177)Lu-DOTATOC in patients with metastatic neuroendocrine tumors. In: Surgery 140/2006, S. 968-76. PMID 10552085
• S. W. J. Lamberts u. a.: Octreotide. In: NEJM 334/1996, S. 246-54
• A. Otte u. a: DOTATOC: a powerful new tool for receptor-mediated radionuclide therapy. In: European journal of nuclear medicine. 24/1997, S. 792-5. PMID 9211767
• J. Rendl u.a.: Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SRS) bei malignen kindlichen ZNS-Tumoren: erste Ergebnisse und Vergleich mit CT und MR In: Nucl Med 34/1995, S. 50-78.
• R. Albert u. a.: Direct synthesis of [DOTA-DPhe1]-octreotide and [DOTA-DPhe1,Tyr3]-octreotide (SMT487): two conjugates for systemic delivery of radiotherapeutical nuclides to somatostatin receptor positive tumors in man. In: Bioorg Med Chem Lett 8/1998, S. 1207-10. PMID 9871736
• R. E. Weiner, M. L. Thakur: Radiolabeled peptides in the diagnosis and therapy of oncological diseases. In: Applied Radiation and Isotopes 57/2002, S. 749-63.
• C. Waldherr u. a.: Tumor response and clinical benefit in neu­roendocrine tumors after 7.4 GBq (90)Y-DOTATOC. In: J Nucl Med 43/2002, S. 610-6.
• D. V. Beuter: Vergleich der Gastrinrezeptorszintigraphie mit der Positronenemissionstomographie, Computertomographie, Somatostatinrezeptorszintigraphie, Knochenmarks- und Knochenszintigraphie bei Patienten mit metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinomen. Dissertation, Philipps-Universität Marburg, 2007
• C. Wängler u. a.: Radiolabeled peptides and proteins in cancer therapy. In: Protein Pept Lett 14/2007, S. 273-9. PMID 17346233
• D. Bushnell u. a.: Assessment of hepatic toxicity from treatment with 90Y-SMT 487 (OctreoTher(TM)) in patients with diffuse somatostatin receptor positive liver metastases. In: Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 18/2003, S. 581-8.

Weblinks

• PET - modernes Diagnose-Verfahren im Kampf gegen Krebs Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. und des Berufsverbandes Deutscher Nuklearmediziner e.V. (PDF-Download)
• Peptides and Amines (engl.)

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