Fondaparinux

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Fondaparinux-Natrium
Andere Namen	Latein: Fondaparinuxum
Summenformel	C31H43N3Na10O49S8
CAS-Nummer	104993-28-4 114870-03-0 (Decanatriumsalz)
PubChem	163742
ATC-Code	B01AX05
DrugBank	DB00569
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antikoagulantien, Antithrombotika
Wirkmechanismus	Faktor-Xa-Inhibitor
Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse	1728 g·mol−1
Sicherheitshinweise
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Fondaparinux (Handelsname: Arixtra^®) ist ein prophylaktisch und therapeutisch eingesetzter Wirkstoff zur Blutgerinnungshemmung und ist der erste Vertreter einer eigenen Substanzklasse, der selektiven Faktor-Xa-Hemmer (siehe Gerinnungsfaktor).

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (AT III)-vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an AT III verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die AT III-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum.^[2]

Die Behandlung mit Fondaparinux führt im Vergleich zu Standardheparin oder Niedermolekularem Heparin (NMH) zu einer selektiveren Gerinnungshemmung und geringeren Nebenwirkungen, u.a. auf die Thrombozytenfunktion. Fondaparinux bindet nicht an den Plättchenfaktor 4 und kann daher keine Heparin-induzierte Thrombozytopenie auslösen. Chemisch besteht Fondaparinux aus den pharmakophorischen fünf Zuckern im Heparinmolekül, die für genau diese Hemmung des Gerinnungsfaktor Xa verantwortlich sind. Fondaparinux trägt jedoch eine Sulfatgruppe (am ersten Zucker) mehr^[3].

Fondaparinux ist zugelassen zur Prophylaxe von Thrombosen und Lungenembolien bei Patienten nach größeren orthopädischen Eingriffen, allgemeinchirurgisch- und internistischen Patienten. Des Weiteren zur Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenembolie sowie zur Therapie des akuten Koronarsyndroms (nicht ST-hebender Myokardinfarkt (NSTEMI) und instabile Angina pectoris (UA) sowie bei transmuralem Infarkt (STEMI)).

Thromboseprophylaxe und Antikoagulation z. B. bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT-II).

Fondaparinux wurde von der Firma Sanofi-Synthélabo entwickelt. Im Rahmen der Fusion des Unternehmens zur Sanofi-Aventis mussten die Vermarktungsrechte an der Substanz aufgrund von kartellrechtlichen Auflagen verkauft werden und wurden von der Firma GlaxoSmithKline erworben.

Wirksamkeit und Verträglichkeit

In einem sehr umfangreichen klinischen Entwicklungsprogramm mit mehr als 40.000 Patienten konnte für eine erhebliche Anzahl an Indikationen der klinische Nutzen von Fondaparinux gegenüber einigen bisherigen Behandlungsregimen nachgewiesen werden:

• So zeigte sich, dass Fondaparinux die Inzidenz von VTE (venöse Thrombo-Embolie) bei großen orthopädischen und unfallchirurgischen Eingriffen gegenüber dem niedermolekularen Heparin (NMH) Enoxaparin um mehr als 50% senken konnte, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Für die Gabe beim Austausch einer defekten Hüfte konnte keine Überlegenheit gegenüber Enoxaparin in der Wirkung festgestellt werden, alle anderen Studien zu großen orthopädisch-chirurgischen Eingriffen stellten eine verbesserte Wirkung gegen VTE fest^{[4][5][6][7][8][9]}
• Auch bei größeren allgemeinchirurgischen Eingriffen und internistischen Hochrisikopatienten konnte teilweise ein positives Nutzen-/Risikoverhältnis von Fondaparinux gegenüber den bisherigen Standardregimen nachgewiesen werden. Sowohl gegenüber Placebo als auch im Vergleich zu Dalteparin, einem niedermolekularen Heparin, wiesen Studien nach, dass weniger postoperative VTE-Vorfälle auftraten. Jedoch zeigte sich eine leicht erhöhte Rate an schwerwiegenden Blutungen durch Fondaparinux gegenüber der Vergleichssubstanz (Dalteparin)^[10][11]
• Bei der Therapie von tiefen Beinvenenthrombosen (Phlebothrombosen) und Lungenembolien erwies sich die einmal tägliche Gabe von Fondaparinux als mindestens so wirksam und teilweise so verträglich wie die zweifach tägliche Gabe von körpergewichtsadaptiertem NMH bzw. die i.v.-Gabe von unfraktioniertem Heparin (UFH) mit blutgerinnungsdiagnostisch (aPTT) gesteuerter Dosierung. Beide Studien waren auf Nichtunterlegenheit konzipiert und konnten diese bei der Verhinderung von tiefen Beinvenenthrombosen nachweisen. Fondaparinux wies eine geringfügig niedrigere Rate an schwerwiegenden Blutungen gegenüber Enoxaparin auf, war jedoch dem unfraktionierten Heparin bei der Rate an schweren Blutungen leicht unterlegen. In der Studie Fondaparinux gegen Enoxaparin wurde eine leicht erhöhte Mortalität in der mit Fondaparinux behandelten Patientengruppe festgestellt^[12][13]
• In zwei sehr großen Studien (OASIS 5 und OASIS 6) mit über 30.000 Patienten bei der Behandlung von akutem Koronarsyndromen konnte Fondaparinux gegenüber den bisherigen Therapieregimen mit NMH bzw. UFH ein signifikant besseres Verträglichkeits-Profil nachweisen. Eine verbesserte Wirksamkeit ergab sich nur gegenüber Placebo und der Behandlung mit unfraktioniertem Heparin, der Vergleich mit Enoxaparin ergab eine vergleichbare Wirksamkeit. Insgesamt wurde in beiden Studien eine signifikante Senkung der Gesamtmortalität festgestellt. ^[14][15]

In einer umfangreichen retrospektiven Studie (rückblickende Studie, „Register-Studie“) mit mehr als 144.000 Patienten, die sich großen orthopädischen Eingriffen unterziehen mussten, zeigte sich, dass durch die Prophylaxe mit Fondaparinux anstatt von NMH (Enoxaparin oder Dalteparin) bzw. UFH sowohl die Inzidenz klinisch manifester Thromboembolien sowie die Gesamtmortalität im klinischen Alltag signifikant gesenkt werden konnte.^[16] Die Aussagekraft von retrospektiven Fall-Kontroll-Studien, die aus abgeschlossenen Behandlungen anhand von Patientenakten generiert werden, ist zwar begrenzt, stützt jedoch in diesem Fall die Ergebnisse vorangegangener klinischer Studien, dass für bestimmte Indikationen die Anwendung von Fondaparinux vorteilhaft sein kann.

Nebenwirkungen

• Wie bei jeder Antikoagulation kann es in seltenen Fällen zu schweren Blutungen kommen.^[17] Es gibt kein klassisches Antidot für Fondaparinux.^[17] Bei Blutungen kann rekombinanter aktivierter Faktor VII (NovoSeven^®) zur Blutstillung gegeben werden, die klinischen Erfahrungen am Patienten sind jedoch stark limitiert.
• Eine der heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT Typ II) ähnliche Reaktion wurde 2007 im New England Journal of Medicine beschrieben. Der Autor (T. Warkentin) kommt zu dem Schluss, dass Fondaparinux als auslösender Faktor der HIT in Frage kommen kann.^[18]
• Thrombozytopenien unter Fondaparinux kommen genauso häufig in der Prophylaxe oder Therapie von tiefen Beinvenenthrombosen vor wie bei unfraktioniertem bzw. niedermolekularem Heparin (nicht zu verwechseln mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie).

Elimination

Fondaparinux wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

• Prophylaxedosis: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/Min) sollte deshalb die Dosis auf 1,5 mg Fondaparinux reduziert werden ^[17].
• Therapiedosis: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min) ist Fondaparinux kontraindiziert^[17].

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ Walenga JM, Jeske WP, Samama MM, Frapaise FX, Bick RL, Fareed J: Fondaparinux: a synthetic heparin pentasaccharide as a new antithrombotic agent. In: Expert Opin Investig Drugs. 11, Nr. 3, März 2002, S. 397–407. doi:10.1517/13543784.11.3.397. PMID 11866668.
3. ↑ Lülmann et al.: Pharmakologie und Toxikologie. 17. Auflage. S. 198
4. ↑ Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR: „Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies.“ Arch Intern Med. 2002 Sep 9;162(16):1833-40. PMID 12196081.
5. ↑ Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AG; European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee: „Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison.“ Lancet. 2002 May 18;359(9319):1715-20. PMID 12049858.
6. ↑ Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR; PENTATHALON 2000 Study Steering Committee: „Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial.“ Lancet. 2002 May 18;359(9319):1721-6. PMID 12049860.
7. ↑ Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG; Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study: „Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery.“N Engl J Med. 2001 Nov 1;345(18):1305-10. PMID 11794149.
8. ↑ Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AG; Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study: „Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery.“ N Engl J Med. 2001 Nov 1;345(18):1298-304. PMID 11794148
9. ↑ Eriksson BI, Lassen MR; PENTasaccharide in HIp-FRActure Surgery Plus Investigators: „Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study.“ Arch Intern Med. 2003 Jun 9;163(11):1337-42. PMID 12796070.
10. ↑ Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M; PEGASUS investigators: „Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery.“ Br J Surg. 2005 Oct;92(10):1212-20. PMID 16175516.
11. ↑ Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, Turpie AG, Egberts JF, Lensing AW; ARTEMIS Investigators: „Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial.“ BMJ. 2006 Feb 11;332(7537):325-9. Epub 2006 Jan 26. PMID 16439370.
12. ↑ Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH, Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW; Matisse Investigators: „Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism.“ N Engl J Med. 2003 Oct 30;349(18):1695-702. PMID 14585937.
13. ↑ Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH, Raskob G, Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW; Matisse Investigators: „Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial.“ Ann Intern Med. 2004 Jun 1;140(11):867-73. PMID 15172900.
14. ↑ Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators, Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA: „Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes.“ N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1464-76. Epub 2006 Mar 14. PMID 16537663.
15. ↑ Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA; OASIS-6 Trial Group: „Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial.“ JAMA. 2006 Apr 5;295(13):1519-30. Epub 2006 Mar 14. PMID 16537725.
16. ↑ Shorr AF, Kwong LM, Sarnes M, Happe L, Farrelly E, Mody-Patel N: „Venous thromboembolism after orthopedic surgery: implications of the choice for prophylaxis.“ Thromb Res. 2007;121(1):17-24. Epub 2007 Apr 20. PMID 17449088.
17. ↑ ^{a b c d} Fachinformation Arixtra, März 2008.
18. ↑ Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH: „Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux.“ N Engl J Med. 2007 Jun 21;356(25):2653-5. PMID 17582083 (ohne Abstract)

Siehe auch

• Blutgerinnung
• Hämostase
• Blutgerinnsel

Weblinks

• Arixtra^® (fondaparinux sodium) FDA Label (PDF)
• European Public Assessment Report (EPAR) zu Arixtra auf der Internetpräsenz der Europäischen Arzneimittelagentur
• Wirkstoff AKTUELL zu Fondaparinux (Arixtra) im Arzneimittel-Infoservice der Kassenärztlichen Bundesvereinigung
• S3-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) (PDF) Deutsche Gesellschaft für Angiologie - Gesellschaft für Gefäßmedizin e.V.

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