Gentamycin

Strukturformel
Gentamicin C1
Allgemeines
Freiname	Gentamicin
Andere Namen	Gentamycin O-3-Desoxy-4-C-methyl- 3-(methyl-amino)- β-L-arabinopyranosyl- (1→6)-O-[2,6-diamino- 2,3,4,6-tetradesoxy- α-D-erythro-hexopyranosyl- (1→4)]-2-desoxy-D-streptamin
Summenformel	C21H43N5O7
CAS-Nummer	1403-66-3
PubChem	3467
ATC-Code	D06AX07 J01GB03 S01AA11 S02AA14 S03AA06
DrugBank	APRD00214
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Aminoglycosidantibiotikum
Fertigpräparate	Refobacin® Gentamytrex® Septopal®
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	477,60 g·mol−1
Schmelzpunkt	105 °C [1]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [2] Xn Gesundheits- schädlich R- und S-Sätze R: 42/43 S: 22-36/37-45 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
LD50	6600 mg/kg (Ratte, peroral) [1]
WGK	2 [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Gentamicin ist ein Aminoglycosidantibiotikum, das als Arzneistoff in Form seines Sulfatsalzes bei bakteriellen Infektionen eingesetzt wird.

Chemie

Der pharmazeutisch genutzte Wirkstoff enthält fast ausschließlich Gentamicine vom Typ C. Es handelt sich um ein Gemisch strukturell sehr ähnlicher Aminoglykosidverbindungen, die von dem Bakterium Micromonospora purpurea gebildet werden und zu 20–40 % aus Gentamicin C₁, zu 10–30 % aus Gentamicin C_1a und zu 40–60 % aus Gentamicin C₂, C_2a und C_2b bestehen.

Struktur der Gentamicine vom Typ C Gentamicin Allgemeine Struktur R R' C1 –CH3 –CH3 C1a –H –H C2 –CH3 * –H C2a –CH3 * –H C2b –H –CH3

*Stereoisomere

Anwendung

Erste gentamicinsulfathaltige Arzneimittel kamen in Deutschland in den Jahren 1960–1970 unter dem Handelsnamen Refobacin® auf den Markt.

Gentamicin ist bei der Bekämpfung der verschiedensten Bakterien gut wirksam, wird aber wegen seiner erheblichen Nebenwirkungen an Niere und Innenohr in der Humanmedizin nur noch als Notfallmedikament für schwere bakterielle Infekte, insbesondere nosokomiale Infektionen, eingesetzt. Besonders häufig wird Gentamicin als Notfallantibiotikum in der Pädiatrie verwendet. Die WHO empfiehlt Gentamicin als Teil der Medikation gegen multipel resistente Tuberkulosebakterien.^[3]

In der Veterinärmedizin wird es wegen der guten Wirksamkeit und des relativ niedrigen Preises ebenfalls häufig verwendet.

Die Nebenwirkungen wie Ohren- und Nierenschäden (Oto- und Nephrotoxizität) fallen bei äußerlicher Anwendung nicht ins Gewicht, weswegen die hauptsächliche Verwendung in Augentropfen und Augen- und Hautsalben liegt.

Parenterale Behandlung

Gentamicin wird zur parenteralen Behandlung akut lebensbedrohlicher septischer Infektionen, insbesondere nosokomialer Infektionen, in Kombination mit Betalactam-Antibiotika eingesetzt. Aminoglykoside sind nach wie vor unverzichtbare Antibiotika bei Endokarditis und schweren Infektionen durch Pseudomonas. Sie besitzen auch Bedeutung bei der Behandlung von Mykobakteriosen sowie bei schweren Infektionen durch Enterokokken, Listerien, Staphylokokken und Enterobakterien. Der Nutzen einer längeren Behandlungsdauer muss sehr streng gegen die Gefahr potentieller Toxizität abgewogen werden (das Risiko für toxische Wirkungen nimmt mit der Behandlungsdauer deutlich zu). Jedes Aminoglykosid, so auch Gentamicin, kann - in Abhängigkeit von Dosierung, Therapiedauer, Grundleiden des Patienten und Begleitmedikationen - zu nephro- und ototoxischen Nebenwirkungen fuhren. Die parenterale Gabe von Gentamicinsulfat kann als intramuskuläre oder langsame intravenöse Injektion oder als Kurzinfusion in ein bis drei Dosen pro Tag erfolgen. Kinder, Jugendliche und Erwachsenere werden initial mit 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag behandelt. Die tägliche Einmalgabe der gesamten Tagesdosis in Form einer Infusion über 60 Minuten gilt heute als Standard. Die parenterale Therapie sollte 10–14 Tage nicht überschreiten.^[4]

Augen

Gentamicin wird zur Behandlung von Infektionen der vorderen Augenabschnitte eingesetzt.

Chirurgie / Orthopädie

Für die Behandlung postoperativer bzw. posttraumatischer Weichteil- und Knocheninfektionen stehen gentamicinsulfathaltige implantierbare Kugelketten und Knochenzement zur Verfügung. Wegen der hohen Hitzeresistenz und der geringen allergenen Potenz wird vor allem Gentamicin in Trägermaterialien eingebracht, z. B. in sogenannte Knochenzemente (Gentamicin-PMMA-Kugeln u.a.). In Problemsituationen der Knochenchirurgie haben sich diese Materialien bewährt.

Im Off-Label-Use wird Gentamicinsulfat zur Behandlung des Morbus Ménière eingesetzt. Dabei wird die schädliche Wirkung des Gentamicins auf die Sinneszellen des Innenohrs (Ototoxizität) ausgenutzt, um die Sinneszellen zu zerstören und die durch die Erkrankung ausgelösten Schwindelanfälle zu mildern.

Wirkungsmechanismus

Das Aminoglykosid-Antibiotikum Gentamicin behindert das Ablesen der mRNA an den Ribosomen. So wird die Proteinsynthese der Bakterien gebremst.

In hoher Konzentration beeinflusst der Stoff auch die Proteinsynthese menschlicher Zellen: dort, wo in der mRNA ein Stoppsignal für das Ende der Proteinsynthese codiert, wird dieses Signal überlesen. Die Proteinsynthese läuft solange weiter, bis das nächste Stoppsignal auftritt. Das Überlesen erfolgt nicht immer, aber in wenigen Prozent der Fälle.

Gentamicin ist bakterizid und teilweise nur schlecht gewebegängig.

Wirksamkeit

Gentamicin wirkt vor allem bei gramnegativen Erregern:

• Escherichia coli
• Enterobacter
• Klebsiella
• Proteus
• Pseudomonas aeruginosa
• Citrobacter
• Serratia
• Yersinia enterocolitica

Es ist unwirksam

• bei viralen Infektionen und
• bei Pilzinfektionen sowie
• bei Infektionen durch anaerobe Bakterien, da die Aufnahme von Aminoglykosiden in die Bakterienzelle sauerstoffabhängig ist.

In sauren und/oder anaeroben Mileu ist die Wirkung von Gentamycin reduziert.^[5]

Unerwünschte Wirkungen

Die therapeutische Breite von Gentamicin ist gering. Steigen die Plasmakonzentrationen (durch Überdosierung oder bei Kumulation bei Nierenfunktionseinschränkung) über den kritischen Spiegel, so nimmt das Risiko für nephrotoxische Reaktionen und für irreversible Innenohrschäden (Ertaubung) des Patienten gefährlich zu. Ausschlaggebend für Risiko unerwünschter Nebenwirkungen sind die “Talspiegel” und vor allem die Dauer der Behandlung, da es zu einer kontinuierlichen Anreicherung in der Nierenrinde kommt. Gentamicin, wie alle Aminoglykoside, kann nicht durch passive Diffusion, sondern nur durch aktiven Transport in eine Zelle gelangen. Es handelt sich hierbei um einen Sättigungsprozess. Bei Überschreiten der Sättigungskonzentration wird das Antibiotikum nicht vermehrt aufgenommen. Dadurch erklärt sich, dass eine einmalige hohe Konzentration am Zielort der Toxizität geringere Wirkungen verursacht als ein langdauernder Kontakt mit niedrigen Konzentrationen. Da Gentamicin nur sehr langsam aus den Tubuluszellen eliminiert wird, besteht bei vorangegangener Aminoglykosid-Therapie (innerhalb von 6 Wochen) ein erhöhtes Risiko für toxische Wirkungen. Geringe Mengen des Antibiotikums werden noch wochenlang nach Abschluss einer Therapie aus den „tiefen Kompartimenten“ (z.B. Zellen des proximalen Tubulus) freigesetzt.

Wegen der möglichen schweren Nebenwirkungen ist eine strenge Indikationsstellung und Dosierung nach der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance) bei der Therapie mit Gentamicin geboten!

Unerwünschte Wirkungen sind im Einzelnen:

Nephrotoxizität

In 1 - 10 % der Fälle tritt ein meist reversibler proximaler Tubulusschaden auf.^[6] Gentamicin wird in die proximalen Tubuluszellen eingeschleust und akkumuliert in den dortigen Lysosomen. Die aminoglykosidinduzierte (meist reversible) Nierenfunktionseinschränkung verlangsamt die weitere Antibiotikaausscheidung. Die Kombination von Gentamicin mit anderen Pharmaka mit nephrotoxischer Komponente, wie Furosemid, bestimmten Immunsuppressiva, bestimmten Antibiotika etc., verstärkt die Nierenschädigung.

Ototoxizität

In 1 - 3 % der Fälle tritt ein Hörschaden auf.^[7] Am Innenohr führt schon ein geringer Übertritt von Gentamicin in die Haarzellen zum irreversiblen Verlust der Sinneshärchen. Es kommt zu Gleichgewichtsstörungen und zum im Hochtonbereich beginnenden Hörverlust. Die selektiv die Haarzellen des Innenohrs betreffende Toxizität könnte dadurch erklärt werden, dass zwischen Endolymphe und dem Inneren der Haarzellen eine weit höhere Potentialdifferenz (> -150 mV) besteht als an den Membranen anderer Körperzellen (zwischen -55 und -100 mV). Diese elektrophysiologische Besonderheit könnte begünstigen, dass Gentamicin - bei längerfristig hohen Plasmakonzentrationen - vorrangig ins Haarzell-Cytoplasma eingeschleust wird.

Gleichgewichtsstörungen

Im Fall von Gentamicin wird eine erhöhte Empfindlichkeit des Gleichgewichtsorganes in Vergleich zum Innenohr angenommen. Diese Gleichgewichtsstörungen können in bis zu 14 % der Fälle auftreten.^[8]

Neuromuskuläre Blockaden

Durch lokale Anwendung konzentrierter Aminoglykosid-Lösungen können neuromuskuläre Blockaden provoziert werden, z. B. anlässlich von Herzklappen-Operationen.

Vorbeugende Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen gegen die möglichen toxischen Nebenwirkungen von Gentamicin:

1. Nur i.m.-Injektionen oder 1-h-Infusionen!
2. Dosierungsschemata der Hersteller bei konstanter Nierenfunktionseinschränkung bis Creatinin-Clearance 20 ml/min. Cave: Abnahme der Nierenfunktion durch Aminoglykoside möglich! (Dieser Effekt kann durch die gleichzeitige Gabe von Betalaktam-Antibiotika verstärkt werden.) Blutspiegel-Kontrolle bei längerer Behandlung notwendig!
3. Kontrolle der Nierenfunktion vor, während und nach der Therapie.
4. Blutspiegel-Überwachung nötig (ca. 2 × / Woche, ab 3. Behandlungstag) bei

   a) wechselnder Nierenfunktion;

   b) bestehendem Dialyse-Verfahren;

   c) Creatinin-Clearance < 20 ml/min.

5. In der Regel genügt Bestimmung des “Talspiegels”. Richtwert: < 2 µg/ml Plasma.
6. Im besonderen Fällen ist eine Bestimmung des “Spitzenspiegels” notwendig:

   a) bei besonderer Prädisposition für unerwünschte Wirkungen der Aminoglykoside; z. B. Nierenfunktionsstörung, bestehende Hörminderung

   b) bei Hochdosisbehandlung, z. B. bei Immundefizienz.^[9]

Aktuelle Literatur

Seit vielen Jahren ist bekannt, dass es z. T. für die ototoxische Wirkung durch Aminoglykoside eine genetische Veranlagung gibt. Bisher sind zwei Mutationen im mitochondrialen Erbgut bekannt, die zu einem hohen Risiko für eine Aminoglykosid bedingten Ototoxizität führen:

• A1555G-Mutation im mitochondrialen 12S ribosomalen RNA-Gen
• Delta-T961Cn-Mutation

Es wird geschätzt, dass etwa 15 % aller Aminoglykosid-induzierten Ertaubungsfälle in den USA auf die A1555G-Mutation zurückzuführen sind. In China liegt der Anteil bei mindestens 30 %. Über die Häufigkeit der Delta-T961Cn-Mutation ist derzeit nichts bekannt. Aktuelle Daten aus Deutschland existieren nicht. Es wird geraten, bei jedem Aminoglykosid-induzierten Ertaubungsfall den Patienten hinsichtlich der beiden obengenannten Mutationen zu untersuchen und im „positiven“ Fall alle weiblichen Verwandten hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Aminoglykoside zu beraten.^[10]

In einer kürzlich publizierten retrospektiven Studie an 33 erwachsenen Patienten wurde gezeigt, dass es keine sichere Gentamicindosis gibt. In dieser Studie war das Messen der Gentamicin-Serumspiegel ohne Vorhersagewert für den Beginn, das Auftreten oder die Schwere der Ototoxizität.^[11]

Manche Autoren verlangen auf Grund der Schwere und Häufigkeit der Nebenwirkungen und der zugleich vorhandenen guten Alternativmedikamente, die Anwendung von Gentamicin zu unterlassen.^[12].

Mittlerweile hat sich die Firma Soundpharmaceuticals ein Medikament patentieren lassen, welches eine Schutzwirkung vor den unerwünschten Nebenwirkungen u. a. von Gentamicin generieren soll. Erste klinische Versuche werden bereits unternommen.^[13].

Eine neue randomisierte, kontrollierte Studie zeigt, dass sich die Gefahr eines permanenten Hörschadens durch die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) deutlich senken lässt. Die Studie, welche zwischen 1999 und 2003 an zwei Kliniken in China durchgeführt wurde, zeigt zunächst wie stark ototoxisch Gentamicin ist: 14 von 106 Patienten (etwa 13 %), die zur Behandlung von akuten Infektionen intravenös mit Gentamicin (zweimal täglich 80 bis 160 mg über 5 bis 7 Tage) behandelt wurden, erlitten eine Minderung der Hörschwelle um 15 dB oder mehr auf einem oder beiden Ohren. In einer Vergleichsgruppe von 89 Patienten, welche zusätzlich zur Gentamicinmedikation täglich 3 mal 1 Gramm ASS über 14 Tage einnahmen, traten dagegen nur bei 3 Patienten (etwa 3 %) Hörstörungen auf. Nach Ansicht der Autoren begründen diese Ergebnisse daher den regelmäßigen Einsatz von ASS als Zusatz zu Gentamicin, zumal es zu keinem Wirkungsverlust des Antibiotikums gekommen war.^[14]

Ein aktueller Übersichtsartikel mit dem Thema Aminoglykosidototoxizität ist auf deutsch erschienen und daher gut verständlich für interessierte Leser.^[15]

Quellen

1. ↑ ^{a b} Gentamicin bei ChemIDplus
2. ↑ ^{a b} Datenblatt für Gentamicin sulfate salt beim Hersteller Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. Mai 2008
3. ↑ S.-H. Sha, J.-H. Qiu, and J. Schacht: Aspirin to Prevent Gentamicin-Induced Hearing Loss. NEJM 2006; 354: 1856-1857
4. ↑ Forth, Henschler, Rummel, Förstermann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Urban & Fischer, 8. Auflage, 2001; S. 828–835
5. ↑ Klaus Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann, Klaus Starke:Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Urban & Fischer, 9. Auflage, 2004; S. 813
6. ↑ D. Schneider: Checkliste Arzneimittel A–Z. Thieme, 2. Auflage, 2004; S. 354–355
7. ↑ D. Schneider; Checkliste Arzneimittel A–Z;Thieme, 2. Auflage, 2004; S. 354–355
8. ↑ P.J. Govaerts et al.: Toxicology Letters. 52; 1990, 227-251
9. ↑ Forth, Henschler, Rummel, Förstermann, Starke; Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie; Urban & Fischer, 8. Auflage, 2001; S. 828–835
10. ↑ Fischel-Ghodsian, N.: Mitochondrial deafness renewed. Human Mutation, 1999; 13:261-270
11. ↑ F. Owen Black et al.: Permanent Gentamicin Vestibulotoxicity. Otology & Neurology, 25: 559-569, 2004
12. ↑ William P.: Should Aminoglycoside Antibiotics Be Abandonned? The American Journal Of Surgery; 120: 512-516
13. ↑ Kil, Jonathan: Ebselen-mediated protection from single and repeated noise exposure in rat. Laryngoscope 114, 14. Februar 2004
14. ↑ S.-H. Sha, J.-H. Qiu, and J. Schacht: Aspirin to Prevent Gentamicin-Induced Hearing Loss. NEJM 2006; 354: 1856-1857
15. ↑ J. Lautermann, J. Schacht, K. Jahnke: Aminoglykosidototoxixität - Pathomechanismen, Klinik und Präventionsmöglichkeiten. HNO 2003, 51: 344-352

Weblinks

• Gentamycin bei Nestle-wissdienst
• cf-l.org Tagebuch eines Gentamicin-Selbstversuches bei Mukoviszidose
• Aktuelle Forschungsergebnisse Universität Michigan
• ARD-Sendung: Rettung fürs Gehör.

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