Histonmodifikation

Histonmodifikationen sind chemische Veränderungen an Histon-Proteinen, die unter anderem Einfluss auf die Transkription haben.

Arten von Modifikationen

Histonmodifikationen wurden sowohl an den unstrukturierten N- und C-terminalen Enden der Histon-Proteine als auch in dem globulären Bereich innerhalb des Nukleosomen-Kerns gefunden.

Nomenklatur

Um Histonmodifikationen zu bezeichnen, hat sich folgende Nomenklatur entwickelt:

1. Der Name des Histons (z. B. H3)
2. Die betroffene Aminosäure in ihrem Einletterkode (z. B. K für Lysin) mit der Position der Aminosäure im Protein
3. Die Art der Modifikation (me: Methyl, P: Phosphat, Ac: Acetyl, Ub: Ubiquitin)
4. Bei Methylierung kann zusätzlich die Anzahl der Methylgruppen (bei Lysinen und Argininen) als auch die Symmetrie (bei dimethylierten Argininen) angegeben werden.

Beispiele:

• Trimethylierung des Lysins an Position 4 des Histon 3: H3K4me3
• symmetrische Methylierung des Arginins 8 am Histon 3: H3R8me2s
• Acetylierung des Lysins an Position 20 am Histon 4: H4K20Ac

Acetylierung

Histon-Acetylierung findet ausschließlich an Lysinen statt (z.B, H3K9Ac, H3K27Ac, H4K16Ac, H4K20Ac). Die Hauptwirkung der Acetylgruppe ist die Neutralisierung der positiven Ladung des Lysins. Die Konsequenz ist eine Verringerung der elektrostatischen Wechselwirkung zwischen dem Lysin und den negativen Ladungen an der DNA. Dies führt zu einer Öffnung der Chromatin-Struktur, was das Binden von Transkriptionsfaktoren sowie der Transkriptionsmaschinerie erlaubt, und so die Transkription begünstigt. Histon-Acetylierungen werden erzeugt durch Histon-Acetyltransferasen (HAT) und wieder entfernt durch Histon-Deacetylasen (HDAC).

Methylierung

Histon-Methylierung findet man sowohl an Lysinen als auch an Argininen. Histon-Methylierung kann sowohl positiv als auch negativ mit Transkription korrelieren, je nachdem welches Lysin/Arginin man betrachtet. Außerdem können Lysine mit ein, zwei oder drei und Arginine mit bis zu zwei Methylgruppen modifiziert sein. Diese verschiedenen Methylierungszuständen sind oft unterschiedlich im Genom verteilt und haben daher wahrscheinlich auch unterschiedlichen biologischen Funktionen. Histon-Methylierung wird erzeugt durch Histon-Methyltransferasen (HMT) und entfernt durch Histon-Demethylasen (KDM).

Wichtige Methylierungen sind:

• H3K4me2/3 (findet man an der Promotoren von aktiv transkribierten Genen als auch an unmethylierten CpG-Inseln)
• H3K27me3 (findet man an repremierten Genen)
• H3K9me3 (findet man im Heterochromatin)
• H3K4me1/2 (findet man an aktiven Enhancern)
• H3K36me3, H4K20me1 (findet man im Gen-Körper von aktiv transkribierten Genen)

Phosphorylierung

Histone-Phosphorylierung kann an Aminosäuren mit einer Hydroxygruppe stattfinden, also an Serinen, Threoninen und Tyrosinen. Histon-Phosphorylierungen sind in ihrer Funktion ähnlich divers wie Histon-Methylierungen.

Weitere bekannte Modifikationen

• Ubiquitinylierung
• ADP-Ribosylierung
• Sumoylierung
• Carbonylierung
• Glycosylierung
• Biotinylierung
• cis-trans-Isomerisierung an Prolinen

Histon Code

→ Hauptartikel: Histon-Code

Neben dem direkten Einfluss auf die Chromatin-Struktur, wie zum Beispiel durch Acetylierung, scheinen viele Histonmodifikationen nur indirekt Einfluss auf biologische Prozesse zu haben. Die Entdeckung einer Vielzahl von Proteinen die bestimmte Histonmodifikationen (insbesondere Methylierungen) erkennen können ("Histone Reader"), lassen den Schluss zu, dass viele Modifikationen als Bindestelle für Proteine dienen, die die Information in nachfolgende Prozesse übersetzen. Da jedes Nukleosom einen große Zahl potentieller Modifikationsstellen hat, und diese wiederum mehrere verschiedene Modifikationen aufweisen können (z.B. kann ein Lysin unmodifiziert, acetyliert, mono-, di- oder trimethyliert sein), kann ein einzelnes Nukleosom eine enorme Anzahl von verschiedenen Kombinationen besitzen. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von der Histon-Code Hypothese. Die Hypothese besagt, dass die Kombination verschiedener Histon-Modifikationen durch bindende Proteine abgelesen und deren Zusammenwirken zu bestimmten biologischen Prozessen führt. Die Richtigkeit dieser Hypothese ist derzeit Gegenstand intensiver Diskussion.

Quellen

• Jenuwein T, Allis C. D. (2001): Translating the Histone Code In: Science. 293(5532):1074-1080. PMID 11498575
• Strahl BD, Allis C. D. (2000): The language of covalent histone modifications. In: Nature. 403(6765):41-45. PMID 10638745