Lipopolysaccharid

Lipopolysaccharide (LPS) sind relativ thermostabile (wärmeunempfindliche) Verbindungen aus fettähnlichen (Lipo-) Bestandteilen und Zucker-Bestandteilen (Polysacchariden). Sie sind in der Äußeren Membran gramnegativer Bakterien enthalten. Sie wirken als Antigene und dienen der serologischen Charakterisierung und Identifizierung der Bakterien. Beim Zerfall der Bakterien werden Teile davon frei und wirken toxisch. Diese Teile werden als Endotoxine bezeichnet, weil sie von intakten Bakterien nicht abgegeben werden.

Struktur

Lipopolysaccharide bestehen aus drei Teilbereichen, die miteinander verbunden sind:

• Lipid A

Lipid A bildet den inneren Bereich des LPS, das zugleich damit in der äußeren Membran verankert ist. Dieser Teil wirkt als Endotoxin. Er wird frei, nachdem die Zelle zerstört wird. Lipid A ist kein Glycerinlipid (Triacyllipid), sondern die Fettsäuren sind durch Esterbindungen an ein Disaccharid gebunden, das aus N-Acetylglucosaminphosphat besteht. Zu den häufigsten Fettsäuren zählen hier Capron-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure. Lipid A kann je nach Bakterienart verschieden sein.

• Kernregion

Die Kernregion ist an das Lipid A gebunden und besteht aus einer inneren und einer äußeren Kernregion. Sie besteht im Wesentlichen aus 2-Keto-3-desoxy-octonat (KDO) sowie Heptose, Glucose, Galactose und N-Acetylglucosamin. Auch die Kernregion kann bei unterschiedlichen Bakterienarten verschieden sein.

• Polysaccharid

Ein an den Kern gebundenes Polysaccharid bildet den dritten, äußeren Bereich. Es bildet eine Kette aus einem oder mehreren Hexosen, zum Beispiel Rhamnose, Galactose, Glucose und Mannose, sowie einen oder mehrere Didesoxyzucker wie Abequose, Colitose, Paratose oder Tyvelose, zum Teil modifiziert. Diese Zucker sind in vier- oder fünfteilige Sequenzen verbunden, die oft verzweigt sind. Durch die Wiederholung der Zuckersequenzen entsteht das lange Polysaccharid. Dieses Polysaccharid wird als O-Polysaccharid bezeichnet, weil es als O-Antigen des Bakteriums fungiert. Dieser Bereich ist je nach Bakterienart und -stamm verschieden und kann zur Unterscheidung der Bakterien genutzt werden, unter anderem zur Differenzierung pathogener und nicht pathogener Arten. Dazu verwendet man in der Regel serologische Methoden, vor allem die Gruber-Widal-Reaktion. So können etwa Typhus und andere Salmonellosen unterschieden werden.

Die Polysaccharidketten können sehr kurz sein oder fehlen. Ein Fehlen der Kernregion kommt nicht vor.

Biosynthese

• Lipid A und die Kernregion

werden im Cytoplasma synthetisiert und dort aneinandergehängt. Dieser Verband wird dann durch die Cytoplasmamembran geklappt und lagert sich spontan in die äußere Membran der Zellwand ein.

• Polysaccharidketten

werden auch im Cytoplasma synthetisiert, sie sind jedoch stark hydrophil und können nicht ohne weiteres durch die lipophile Cytoplasmamembran transportiert werden. Damit dies dennoch möglich ist, wird Undecaprenylphosphat daran gebunden. Dadurch bekommt es ein lipophiles Ende, durch das es durch die Cytoplasmamembran gezogen werden kann. Im periplasmatischen Raum werden nun durch Polymerasen Teilbereiche kopiert und an die vorhandenen Ketten gehängt.

Nun werden die Polysaccharidketten mit dem Lipid A-Kernregion-Verband durch Ligasen verbunden und mit Hilfe von Poren (Bayer's Junctions) in die Äußere Membran transportiert. Dieser Vorgang ist passiv und daher ohne Energieaufwand möglich.

Reaktionen des menschlichen Körpers auf endotoxisch wirksame Lipopolysaccharide

Gelangen Lipopolysaccharide in das Blut, binden sie dort an das Serumprotein Lipopolysaccharid-bindendes-Protein (LBP) (oder auch Septin genannt). Dieser Komplex bindet an den Membranrezeptor CD14 (=Toll-like Receptor 4) unter anderem auf der Monozytenoberfläche und induziert über NF-κB die Freisetzung von TNF und IL-1β durch diese CD14-tragende Zelle. Die CD14-Expression wird wiederum durch TNF vorübergehend parakrin induziert (positive Selbstverstärkung)^[1].

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Lipopolysaccharide können durch zirkumventrikuläre Organe (Stellen mit einer durchlässigeren Blut-Hirn-Schranke) direkt in das Gehirn gelangen und von dort ausgehend vor allem in der Mikroglia ihren eigenen Rezeptor, CD14, vermehrt induzieren um dann lokal die nachfolgende Zytokinproduktion anzuregen. Dies ist einer der Wege, die zu Fieber führen Bis jetzt wurden 9 verschiedene Toll like Rezeptoren identifiziert. Sie gehören zur Familie der Leucin reichen Transmembran-Proteine, die verschiedenste PAMPS erkennen. LPS wird vor allem von TLR 4 erkannt, wie wir später noch genauer erläutern werden. Es folgt eine Aktivierung des NF-kB Komplexes (NF-kB = Transkriptionsfaktor) über intrazelluläre Signalkaskadewege, die in einer Cytokinproduktion (insbesondere Interleukin 1, Interleukin 6 und Tumor Necrosis Factor) resultiert ( ). Dieser Vorgang findet hauptsächlich bei Monozyten bzw Makrophagen statt, doch auch Endothelzellen, glatte Muskelzellen und neutrophile Granulozyten produzieren und entlassen solche Mediatoren. Eine logische Schlussfolgerung aus dem bereits Gesagten ist, dass eine zu große Menge an LPS zu einer sehr hohen Mediatorfreisetzung führt, was wiederum die typischen pathophysiologischen Symptome der Sepsis (wie Fieber, Tachykardie, Hypotonie, Mangel an Leukozyten, verstärkte Blutgerinnung bis zum Multi Organ Versagen) im Körper verursachen kann ( ). Wie läuft der Signalweg von LPS genau ab? Man muss zuerst differenzieren wo das LPS bindet, denn es gibt viele Wege, wie LPS vom Immunsystem erkannt wird. Nun versuchen wir, den geheimnisvollen Signalweg des LPS zuerst am Beispiel der LPS Erkennung an Monozyten zu beleuchten. Zuerst bindet LPS and das LPS-binding Protein (LPB), welches die Bindung zwischen LPS und dem membrangebundenen Rezeptor CD14 katalysiert. Die Bindung ist grundsätzlich auch ohne LPB möglich. CD14 ist somit der Schlüssel zur Erkennung von LPS. Nun ordnen sich verschiedene Signalmoleküle in der Nähe der LPS-CD14 Bindungsstelle an. Besonders wichtig ist die Gruppe der Toll Like 4 Rezeptoren. Der LPB-LPS Komplex tritt in Aktion mit dem Toll Like 4 Rezeptor, welcher ebenfalls als Komplex mit MD-2 auftritt. Nun setzt der Toll Like Rezeptor seine Signalkaskade in Gang. Bei Makrophagen und neutrophilen Granulozyten, die ebenfalls membranständiges CD14 exprimieren, läuft die Erkennung gleich ab. Das CD14 kommt auch in löslicher Form vor (soluble CD14 = sCD14). LPS kann durch sCD14 im Serum gebunden werden. Dies ist wichtig, da auch Zellen ohne CD14 in der Membran, wie zum Beispiel Endothel, Epithel und glatte Muskelzellen auch auf LPS reagieren können, indem sie den LPS-sCD14 Komplex erkennen. Lösliches CD14 und High Density Lipoprotein (HDL) spielen eine wichtige Rolle bei der Neutralisation von LPS und können einen septischen Schock verhindern ( , , , ). ^[1].

Siehe auch

• Lipide

Referenzen

1. ↑ ^{a b} Rivest S et al.: How the Blood Talks to the Brain Parenchyma and the Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus During Systemic Inflammatory and Infectious Stimuli. Proc Soc Exp Biol Med 2000;223(1):22-38

.	Elson G , Dunn-Siegrist I, Daubeuf B, Pugin J: Contribution of toll-like receptors to the innate immune response to Gram-negative and Gram-positive bacteria. Blood 109:1574-1583, 2007.
.	Fenton MJ, Golenbock DT: LPS-binding proteins and receptors. J Leukoc Biol. 64:25-32, 1998.
.	Sheng W, Bao WX: Structure and function of lipopolyaccharide lipid A in bacteria. a review 48:844-9, 2008
.	Tapping RI , Akashi S, Miyake K, Godowski PJ, Tobias PS: Toll-like receptor 4, but not Toll-like receptor 2, is a signaling receptor for Escherichia and Salmonella lipopolysaccharides. Journal of Immunology 165: 5780-5787, 2000
.	Schletter J, Heine H, Ulmer AJ, Rietschel ET: Molecular mechanisms of endotoxin activity: Arch Microbiol 164:383-9, 1995
.	Dauphinee SM, Karsan A:  Lipopolysaccharide signaling in endothelial

Cells. Lab Invest 86:9-22, 2006

.	Triantafilou M, Triantafilou K: Lipopolysaccharide recognition: CD14, TLRs and the LPS-activation cluster. Trends Immunol  23:301-4, 2002
.	De Haas CJC, Van der Tol ME, Van Kessel KPM, Verhoef J, Van Strijp JAG: A Synthetic Lipopolysaccharide-Binding Peptide Based on Amino Acids 27–39 of Serum Amyloid P Component Inhibits Lipopolysaccharide-Induced Responses in Human Blood. The Journal of Immunology 161:3607-3615, 1998
.	Wurfel MM, Hailman E, Wright SD: Soluble CD14 acts as a shuttle in the neutralization of lipopolysaccharide (LPS) by LPS-binding protein and reconstituted high density lipoprotein. J Exp Med. 181:1743-54, 1995