NPH-Insulin

Für die Insulintherapie zur Behandlung des Diabetes beim Menschen stehen verschiedene Insulinpräparate zur Verfügung. Dieser Artikel beschreibt, wie die Insulinpräparate beschaffen sind, wie sie hergestellt werden und wie sie wirken.
Über das Hormon Insulin selbst siehe Insulin. Einen Überblick über die Meilensteine der Entwicklung der Insulinpräparate gibt die Geschichte der Diabetologie. Die Anwendung der Insulinpräparate beschreibt der Artikel Insulintherapie.

Injektionslösungen

Die wichtigste Art von Insulinpräparaten sind die Injektionslösungen. Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen Insulinsorten werden zwar als Injektionslösungen beschrieben, jedoch gibt es bei der Herstellung der meisten Präparate Zwischenstadien, in denen das Insulin in kristalliner Form vorliegt. Relevanz erhalten diese Zwischenstufen bei der Entwicklung von Präparaten zur Inhalation, die weiter unten beschrieben werden. Die folgende Darstellung der Insulinsorten stellt auch einen chronologischen Ablauf dar.

Tierische Insuline

Die ersten Insulinpräparate wurden aus den Bauchspeicheldrüsen von Tieren hergestellt. Für mehrere Jahrzehnte war das auch die einzige Quelle für die Insulinproduktion.

Canines Insulin

Die ersten Forschungen wurden an Hunden durchgeführt, auch das dafür verwendete Insulin wurde zunächst aus den Bauchspeicheldrüsen von Haushunden hergestellt. Die chemische Struktur des Hundeinsulins ist identisch mit dem des Schweins, des Hasen und des Pottwals. Für die Therapie am Menschen hat Hundeinsulin keine Bedeutung.

Bovines Insulin

Die ersten Insulinpräparate, mit denen Menschen behandelt wurden, wurden aus den Bauchspeicheldrüsen von Hausrindern hergestellt. Die chemische Struktur des Rinderinsulins unterscheidet sich an drei Stellen vom menschlichen Insulin: An der Stelle B30 steht wie beim Schwein statt der Aminosäure Threonin die Aminosäure Alanin. In der A-Kette steht an A8 statt Threonin Alanin, an A10 statt Isoleucin Valin

Bovines Insulin         
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F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A

Porcines Insulin

Links: Schweineinsulin
Rechts: Humaninsulin

Bauchspeicheldrüsen von Schweinen waren die zweite Quelle für die Insulinextraktion. Das Schweineinsulin unterscheidet sich nur in einer Aminosäure vom menschlichen Insulin: An der Stelle B30 steht statt Threonin Alanin.

Herstellung (TODO)

• Extraktion
• Reinigung

Bedeutung (TODO)

• lange Zeit sehr wichtig
• kaum mehr hergestellt und erhältlich
• siehe Insulin-Diskurse

Porcines Insulin       
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            │                       ┌─┘
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Künstlich hergestellte Insuline

Die Gewinnung von Insulin aus Tierorganen hat mehrere Nachteile. Daher wurde nach Wegen gesucht, Insulin synthetisch herzustellen.

Humaninsulin

Der Name ist insofern etwas verwirrend, weil es sich nicht um Insulin aus menschlichen Bauchspeicheldrüsen handelt, sondern um ein „Kunstinsulin“, das chemisch identisch mit dem des Menschen ist.

Humaninsulin ist ein mit rDNA Technik hergestelltes Insulin, das dem natürlichen, in der menschlichen Pankreas produziertem Insulin, nachempfunden ist. Bei der rDNA Technik zur Herstellung von Insulin wird das Gen für Insulin aus menschlichen Zellen isoliert und neu verbunden mit bakterieller DNA (Escherichia coli) oder DNA von Hefepilzen (Saccharomyces cerevisiae), so dass diese gentechnisch „umprogrammierten“ Bakterien oder Hefepilze Humaninsulin produzieren können. Humaninsulin weicht wie natürliches, menschliches Insulin in einer Aminosäure ab von Schweineinsulin und in drei Aminosäuren von Rinderinsulin.

Die chemische Struktur des menschlichen Insulins:

Humaninsulin
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G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T

Pumpeninsulin

Velosulin® war ein Humaninsulin, das von Novo Nordisk speziell für die Verwendung in Insulinpumpen entwickelt wurde.
Hergestellt wurde es gentechnisch aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae.
Hilfsstoffe: Zinkchlorid, Glycerol, m-Cresol, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (als Puffersubstanz), Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes), Wasser für Injektionszwecke. ^[1]

Anfang Mai 2007 wurde Velosulin von Novo Nordisk vom Markt genommen; es wurde die Umstellung auf das Analoginsulin NovoRapid® empfohlen. ^[2]

Insulinanaloga

Humaninsulin als Präparat für die Injektion hat gegenüber dem Insulin aus der Bauchspeicheldrüse einen entscheidenden Nachteil: Die Insulinmoleküle sind in Sechsergruppen (Hexamere) angeordnet. Nach einigen Minuten zerfallen diese in Zweiergruppen (Dimere). Erst wenn diese endgültig in einzelne Moleküle zerfallen sind, wird das Insulin wirksam. Das Insulin in der Bauchspeicheldrüse wird dort zwar auch in Hexameren gespeichert, aber bei Bedarf werden Einzelmoleküle ins Blut entlassen und werden in der Leber innerhalb von Sekunden wirksam.

Daher wurde versucht, Insuline zu finden, die schneller wirksam werden, um damit näher an die Wirkkurve des natürlichen Insulins heranzukommen. Die entwickelten kurzwirksamen Insulinanaloga haben eine kürzere Wirkdauer als Normalinsulin, sie fluten auch rascher an. Wegen der schnellen und heftigen Wirkung werden sie daher auch manchmal „Turboinsuline“ genannt. Ein weiterer Vorteil ist der Wegfall von Zwischenmahlzeiten, die bei der Verwendung von Normalinsulin oft notwendig sind, um das Hypoglykämierisiko durch den „Insulinüberhang“ mehrere Stunden nach einer Hauptmahlzeit zu kompensieren.

Eine zweite Forschungsrichtung ist die Entwicklung von Insulinen, die länger wirken, ohne dass Verzögerungsstoffe notwendig sind.

Bei beiden Richtungen wird versucht, das Ziel durch die Modifikation der Molekülstruktur zu erreichen.

Lispro

Lispro (manchmal auch Lyspro, Handelsnamen Humalog® und Liprolog®) war das erste Insulin, das dieses Ziel verwirklicht hat. Es wurde von Lilly 1996 unter dem Handelsnamen Humalog® auf den Markt gebracht und wird seit Ende 2005 auch von Berlin-Chemie unter dem Handelsnamen Liprolog® vertrieben.

Beim Lisproinsulin sind die Aminosäuren an B28 und B29 vertauscht. Die neue Reihenfolge führt zum Namen.

Lisproinsulin
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G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
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F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-K-P-T

Die Erzeugung erfolgt nach Herstellerangabe gentechnisch aus rekombinanter DNA. Als Zusatzstoffe sind m-Cresol, Glycerol, Natriummonohydrogenphosphat, Zinkoxid, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid oder Salzsäure zur pH-Wert-Einstellung beigefügt. Das Präparat ist zur Pumpentherapie zugelassen.^[3]

Lisproinsulin wird schneller durch das Unterhautfettgewebe transportiert und zerfällt auch schneller in Einzelmoleküle. Dadurch wird ein schnellerer Wirkbeginn und eine kürzere Wirkdauer erreicht. Das Medikament ist verschreibungsfähig.

Insulinaspart

Seit 1999 vertreibt Novo Nordisk sein schnellwirksames Insulinanalogon unter dem Namen NovoRapid^® (in manchen Ländern auch unter NovoLog^®). An der Stelle B28 ist Prolin durch Asparaginsäure ersetzt.

Insulinaspart
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G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
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F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-D-K-T

Die Erzeugung erfolgt laut Herstellerangabe gentechnisch aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae. Zusatzstoffe sind Glycerol, Phenol, m-Cresol, Zinkchlorid, Natriummonohydrogenphosphat 2-Wasser, Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.^[4]

Das Insulinaspart wirkt fast gleich wie das Insulinlispro und hat eine schnellere Resorption und einen schnelleren Zerfall in Einzelmoleküle als Humaninsulin.

NovoRapid ist als Pumpeninsulin zugelassen. Im Herbst 2006 wurde es von der EMEA auch für die Insulintherapie bei schwangeren Frauen zugelassen.^[5]

Insulin glargin

Insulin glargin, Handelsname Lantus®, ist das erste Insulinanalogon mit langer Wirkdauer. Es wird von Sanofi-Aventis hergestellt und wurde im Juni 2000 von der EMEA^[6] zugelassen, die Zulassung wurde 2006 verlängert.

Verzögerungsmechanismus: "Insulin glargin ist ein Humaninsulin-Analogon mit einer geringen Löslichkeit im neutralen pH-Bereich. Im sauren pH-Bereich der Injektionslösung (pH 4) ist es vollständig löslich. Nach der Injektion in das Subkutangewebe wird die saure Lösung neutralisiert, was zu einer Bildung von Mikropräzipitaten führt, aus denen konstant geringe Mengen von Insulin glargin freigesetzt werden." "Beim Menschen wird Insulin glargin im Subkutangewebe an der Carboxylgruppe der Beta-Kette teilweise abgebaut. Dabei entstehen die aktiven Metaboliten 21A-Gly-Insulin und 21A-Gly-des- 30B-Thr-Insulin."

Hier ist an A21 statt Asn Gly, die B-Kette ist durch zwei Arg verlängert.

Glargineinsulin
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G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-G
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T-R-R

Herstellung: mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli (K12-Stämme)

Zusatzstoffe: Zinkchlorid, m-Cresol, Glycerol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke

Zulassung: "Bei Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren wurden Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lantus nachgewiesen." "Für Insulin glargin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere aus kontrollierten klinischen Studien vor. Die klinischen Daten reichen nicht aus, um ein Risiko auszuschließen. Die Anwendung von Lantus in der Schwangerschaft kann, falls notwendig, in Erwägung gezogen werden."

Insulin glargin ist eine klare farblose Lösung. Im Gegensatz zu den bisher verfügbaren Verzögerungsinsulinen braucht es vor der Injektion nicht mechanisch vorbereitet zu werden. „Lantus darf nicht mit einem anderen Produkt gemischt werden. Es ist darauf zu achten, dass die Injektionsspritzen keine Spuren eines anderen Materials enthalten.“

Erstattungsregel für Isulin glargin in Österreich seit 1. Juli 2007: Für Patienten mit Diabetes mellitus, wenn mit Insulinen aus dem grünen Bereich allein bzw. in Kombination mit anderen Antidiabetika auf Grund von symptomatischen, wiederkehrenden nächtlichen Hypoglykämien eine ausreichende Therapieeinstellung nicht möglich ist.

Insulin detemir

Insulin detemir (Handelsname Levemir®) ist das zweite langwirkende Analogon. Es wird von Novo Nordisk hergestellt und wurde im Juni 2004 von der EMEA zugelassen^[7] Das Threonin am Molekülende (B30) wurde entfernt und an der ε-Aminofunktion des Lysins an B29 ein Myristinsäure-Molekül kondensiert. Der pH-Wert des Präparats ist 7,4. "Die verlängerte Wirkung von Insulin detemir wird durch die starke Selbstassoziation von Insulindetemir-Molekülen an der Injektionsstelle und die Albuminbindung über die Fettsäure-Seitenkette vermittelt. Insulin detemir wird im Vergleich zu NPH-Insulin langsamer in das periphere Zielgewebe abgegeben. Die Kombination dieser Verzögerungsmechanismen bewirkt, verglichen mit NPH-Insulin, eine reproduzierbarere Resorption und ein reproduzierbareres Wirkprofil von Insulin detemir." "Das Zeit-Wirkprofil von Insulin detemir ist statistisch signifikant weniger variabel und daher vorhersagbarer als das von NPH-Insulin."

Detemir
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G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K O
                                                        │ ║
                                                       HN-C-C13H27

Erzeugung: gentechnisch aus rekombinanter DNA mit Hilfe von Saccharomyces cervisiae

Zusatzstoffe: Mannitol, Phenol, m-Cresol, Zinkacetat, Natrium monohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsaeure 2N (pH-Einstellung), Natriumhydroxid 2N (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

Zulassung: "Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Levemir im Altersbereich von 6 – 17 Jahren in Studien von bis zu 6 Monaten gezeigt." "Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Insulindetemir bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten."

"Wenn Levemir mit anderen Insulinpräparaten gemischt wird, verändert sich das Wirkprofil einer oder beider beteiligter Komponenten. Das Mischen von Levemir mit einem schnell wirkenden Insulinanalogon wie Insulinaspart führt zu einem Wirkprofil mit einer geringeren und verzögerten Maximalwirkung, verglichen mit Einzelinjektionen. Deshalb ist das Mischen von schnell wirkendem Insulin mit Levemir zu vermeiden."

Insulin glulisin

Insulin glulisin (Handelsname Apidra®) ist ein schnell wirkendes Analoginsulin von Sanofi-Aventis, es wurde im September 2004 von der EMEA^[8] zugelassen.

"Der Austausch der im Humaninsulin in Position B3 vorhandenen Aminosäure Asparagin durch Lysin sowie jener von Lysin in Position B29 durch Glutaminsäure führt bei Insulinglulisin eine schnellere Resorption herbei."^[8]

"Apidra® ist das erste Insulin, das auf Grund seiner Struktur (Salzbrücke zwischen Glutamat B 29 und Glycin A 1) auf Zink als Stabilisator verzichten kann. Dies dürfte der Hintergrund für eine rasche und konsistente Wirkung sein und bewirkt, dass es bei Patienten unabhängig vom BMI, also sowohl bei schlanken als auch bei übergewichtigen oder adipösen Diabetikern, rasch wirken kann. "^[9]

Insulinglulisin
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-K-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-E-T

Erzeugung: gentechnologisch unter Verwendung von Mikroorganismen (Escherichia coli)

Zusatzstoffe: m-Cresol, Natriumchlorid, Trometamol, Polysorbat 20, Salzsäure 36 %, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

Zulassung: Als Pumpeninsulin geeignet. Es darf nur mit humanem NPH-Insulin gemischt werden. „Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen zur Anwendung von Apidra bei schwangeren Frauen vor.“ (Packungsbeilage Stand September 2004) „Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.“ (EMEA-Zulassung 2006). Seit Juni 2007 kann Apidra in Österreich frei verschrieben werden und ist gemeinsam mit Humalog und Novorapid in der „grünen Box“ des Erstattungscodex. Insulinglulisin verfügt im Vergleich zu humanem Normalinsulin über einen schnelleren Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkdauer.

Verlängerung der Wirkdauer

Für die länger anhaltende Versorgung mit Insulin reicht die Wirkdauer von Normalinsulin nicht aus. Um bei der Insulintherapie mit weniger Injektionen auszukommen, wurde schon früh nach Möglichkeiten gesucht, die Wirkung des Insulins zu verzögern.

Diese Insulinpräparate werden unterschiedlich benannt:

• Verzögerungsinsulin nach ihrer verzögerten Wirkung
• Depotinsulin weil sie länger an der Spritzstelle verweilen
• Basisinsulin wegen der Verwendung zur basalen Insulinversorgung

Zink-Insuline

Die Bindung von Insulinmolekülen durch Zink war die erste Methode der Herstellung von Verzögerungsinsulinen; 1934 wurde das erste Zinkinsulin verfügbar. 1945 wurden von Hallas-Møller die Lente-Insuline entwickelt: Das kürzer wirkende Semilente, das sehr lang wirkende Ultralente und eine Mischung aus 30 % Semilente und 70 % Ultralente, Lente genannt.

Es gibt zwei Spielarten von Zinkinsulinen:

kristallines Zinkinsulin, z. B. Ultratard HM von Novo Nordisk

Wirkung: sehr langsam und lang: Wirkbeginn ca. 180 min, Wirkdauer bis zu 28 Stunden

amorphes Zinkinsulin, z. B. Monotard HM, Novo Semilente MC, beide von Novo Nordisk

Wirkung: langsam und lang: Wirkbeginn ca. 30–150 min, Höhepunkt bei ca. 6–8 Stunden, Wirkdauer bis zu 24 Stunden, bei Semilente Wirkdauer bis 12 Stunden

Zinkinsuline müssen sehr sorgfältig vorbereitet werden (5 Minuten schwenken und rollen, nicht schütteln) und kann nur mit Spritzen injiziert werden, nicht aber mit Pens. Aufgrund dieser Handhabungsprobleme und der oft unregelmäßigen Wirkung haben Zinkinsuline immer mehr an Bedeutung verloren. Anfang 2006 lag der Marktanteil in Deutschland nur noch bei 0,05 %, im Lauf des Jahres 2006 wurden auch die letzten noch verfügbaren Zinkinsuline von Novo Nordisk vom Markt genommen. Mit Ende des Jahres 2006 sind Ultratard und Monotard nicht mehr im österreichischen Erstattungskodex enthalten.^[10]

NPH-Insulin oder Isophan-Insulin

NPH-Insuline sind Verzögerungsinsuline (Depotinsuline) mit langer Wirkdauer. Der Verzögerungseffekt wird durch Bindung des Insulins an den basischen Eiweißkörper Protamin (neutrales Protamin Hagedorn = NPH) erreicht. NPH-Insuline sind mischbar mit Altinsulin.

Wirkung: mittellang: Wirkbeginn ca. 45–60 Minuten, Höhepunkt bei ca. 4–6 Stunden, Wirkdauer 8–12 Stunden, in höheren Dosierungen bis zu 20 Stunden

Auch NPH-Insuline müssen vor der Injektion gut vorbereitet werden: Durch sorgfältiges Kippen und Schwenken (mindestens 20 Mal, nicht Schütteln) muss der milchig-trübe Bodensatz sauber aufgeschlämmt werden.

Surfen-Insulin

Bei diesen Insulinen wurde Surfen als Verzögerungssubstanz verwendet. Sie werden heute nicht mehr verwendet. Ein Beispiel für ein 2002 noch verfügbares Präparat: Depot Insulin S Hoechst, ein Rinderinsulin.

Globin

Dieses Insulin wurde in den USA entwickelt. Als Verzögerungssubstanz wurde neben Zink das Eiweiß des Hämoglobins, das Globin, verwendet. Die Wirkdauer betrug bis zu 24 Stunden. Heute ist Globininsulin nicht mehr verfügbar.

Protamin-Zink-Insulin (PZI)

Auch dies ist ein sehr langsam und sehr lang wirkendes Insulin. Es wurde Ende der 1920er Jahre von Scott und Fisher in Toronto entwickelt. Wirkung: Wirkbeginn ca. 240 min, Wirkdauer 36–72 Stunden. Bis in die 1960er Jahre war PZI stark in Verwendung, verlor dann aber an Bedeutung. Es gibt zur Zeit (2006) nur noch ein Präparat: Hyporin Bovine PZI von Wockhard (CH).

Mischinsuline

Für die Konventionelle Insulintherapie werden vorgefertigte Mischungen aus kurz- und langwirkenden Insulinen verwendet.

Actraphane = Mixtard

Actraphane ist eine Insulinmischung von Novo Nordisk aus gelöstem Insulin und Isophan-Insulin. Es handelt sich um eine biphasische Rezeptur, die schnell wirkendes und lang wirkendes Insulin enthält. Das Präparat Mixtard ist vermutlich nur ein anderer Handelsname, die EMEA-Dokumente sind praktisch identisch mit denen von Actraphane.^[11]

• Actraphane/Mixtard 10 besteht aus 10 % gelöstem Insulin und 90 % Isophan-Insulin.
• Actraphane/Mixtard 20 besteht aus 20 % gelöstem Insulin und 80 % Isophan-Insulin.
• Actraphane/Mixtard 30 besteht aus 30 % gelöstem Insulin und 70 % Isophan-Insulin.
• Actraphane/Mixtard 40 besteht aus 40 % gelöstem Insulin und 60 % Isophan-Insulin.
• Actraphane/Mixtard 50 besteht aus 50 % gelöstem Insulin und 50 % Isophan-Insulin.

Für alle Mischungen wird angegeben: Die Wirkung beginnt innerhalb von einer halben Stunde, das Wirkmaximum wird innerhalb von 2 bis 8 Stunden erreicht und die gesamte Wirkdauer beträgt bis zu 24 Stunden. Actraphane ist eine trübe, weiße, wässrige Suspension und muss vor der Injektion gründlich durchgemischt werden.

Das enthaltene Insulin ist Humaninsulin, gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae. Als Hilfsstoffe werden angegeben: Protaminsulfat (Verzögerungsstoff, bildet Isophan-Kristalle mit dem Insulin), Zinkchlorid (Kristallbildung), Glycerol (isotonisch), m-Cresol und Phenol als Konservierungsstoffe, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes), Wasser für Injektionszwecke.^[12]

Novo Nordisk hat per Ende 2007 einige Mixtard-Präparate vom Markt genommen.

Novomix

Novomix^[13] ist ein Familie von biphasischen Mischpräparaten auf der Basis des Analoginsulins Aspart. Die Präparate wurden am 1. August 2000 von der EMEA zugelassen.

• NovoMix 30: 30 % lösliches Insulinaspart und 70 % Insulinaspart-Protamin-Kristalle
• NovoMix 50: 50 % lösliches Insulinaspart und 50 % Insulinaspart-Protamin-Kristalle
• NovoMix 70: 70 % lösliches Insulinaspart und 30 % Insulinaspart-Protamin-Kristalle

Das enthaltene Insulin ist Aspartinsulin, gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae. Als Hilfsstoffe werden angegeben: Protaminsulfat als Verzögerungsstoff, Mannitol, m-Cresol und Phenol als Konservierungsstoffe, Zinkchlorid (Kristallbildung), Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes), Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes), Wasser für Injektionszwecke.

Novomix ist eine Suspension, die vor der Injektion wie NPH-Insulin durch Rollen und Kippen gründlich durchmischt werden muss, bis die Flüssigkeit einheitlich weiß und trübe erscheint.

Anwendung von Injektionslösungen

Kennzeichnung

Es gibt eine Empfehlung der International Diabetes Federation (IDF) zur problemlosen Unterscheidung von Insulinen. Dazu werden die Insulinverpackungen und -ampullen mit Farben gekennzeichnet.^[14]

Wirkung

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Pharmakokinetik einiger Insulinpräparate.

Insulintyp	Präparat	Wirkbeginn (min)	Wirkgipfel (min)	Wirkdauer (min)	Quellen
schnellwirksames Analoginsulin	Lispro = Humalog	15	60	120-300	Karow/ Roth-Lang: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie
schnellwirksames Analoginsulin	Aspart = NovoRapid	10	40–50	180–300	[4]
schnellwirksames Analoginsulin	Glulisin = Apidra	10-20	60	105-300	Fachinformation zu Apidra; EPAR der EMEA zu Apidra[8]; EPAR und Fachinformation

dient dem Zeilenumbruch, bitte nicht entfernen

Lagerung und Transport von Injektionslösungen

Insulin im Gebrauch

Angebrochene Insulinfläschchen oder Penampullen sollten bei Zimmertemperatur gelagert werden. Sie sind dann bis zu 4 Wochen verwendbar.

Insulinvorrat

Der Vorrat an Insulin, der nicht unmittelbar verwendet wird, sollte im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad gelagert werden.

Die Haltbarkeit bei dieser Lagerung ist bis zum auf der Packung angegebenen Datum gegeben.

Insulin wird unbrauchbar, wenn es gefriert.

Auch wieder aufgetautes Insulin hat seine Wirkung verloren. Das muss nicht unbedingt sichtbar erkennbar sein.

Auch das Insulin im Pen ist gefährdet, z. B. wenn er im Winter nicht nahe genug am Körper getragen wird.

Auf Flugreisen sollte Insulin unbedingt im Handgepäck transportiert werden, da im Frachtraum sehr tiefe Temperaturen herrschen können.

Der verwendete Kühlschrank sollte gut einstellbar sein, optimal ist das Gemüsefach.

Auch vorübergehendes Herunterregeln des Kühlschranks, z. B. zum Kühlen größerer Getränkemengen für Partys, hat schon zum Unbrauchbarwerden des Insulins geführt.

Insulin wird unwirksam durch Hitze

Bei extremer Hitzeexposition kann der Verderb durch Trübung sichtbar werden. Man darf sich jedoch nicht darauf verlassen, dass man verdorbenes Insulin immer erkennt.

Auch das angebrochene Insulin kann vor Ablauf der normalen 4-Wochen-Frist unwirksam werden, wenn es längere Zeit Temperaturen über der üblichen Zimmertemperatur ausgesetzt wird.

Im heißen Auto wird Insulin nach kurzer Zeit unwirksam.

Für die Verwendung in Insulinpumpen, wo das Insulin nahe der Körpertemperatur ist, wird üblicherweise eine Haltbarkeit von 3 Tagen angegeben.

Auch das Insulin im Pen ist vor extremer Hitzeeinwirkung zu schützen.

Für den Transport auf Reisen gibt es verschiedene Kühltaschen.

Verabreichung

Dosierung

Insulinpräparate sind in verschiedenen konzentrierten Lösungen verfügbar. Um einen Vergleich oder einen Wechsel der verschiedenen Präparate zu ermöglichen, verwendet man beim Insulin die Internationale Einheit (IE). Die blutzuckersenkende Wirkung einer Einheit eines Insulinpräparates sollte dieselbe sein wie die einer IE eines anderen Präparates.

subkutan, intravenös

Insulin sollte subkutan und kann intravenös (i. v.) gespritzt werden. Bei der subcutan-Gabe ist unbedingt auf die Stimmigkeit der Korrekturfaktoren mit Insulin (siehe Insulintherapie) zu achten. Es kann prinzipiell auch intramuskulär gespritzt werden, doch gilt dies heutzutage als Kunstfehler, da es zu Muskelschädigungen kommen kann. Die drei Verabreichungsarten haben unterschiedliche Wirkeintritte. Die Standardaussagen über die Wirkung des (Alt-)Insulins gehen immer von der subkutanen Verabreichung aus. Die intramuskuläre Verabreichung bringt meist eine Wirkungsbeschleunigung von ca. 30–50 %. Wenn in noch nicht regenerierte, vernarbte Muskelareale gespritzt wird, kann die Wirkung ausbleiben.

Intravenös darf als einziges Normalinsulin (Altinsulin) verabreicht werden. Es darf nur mit äußerster Vorsicht gespritzt werden (oder durch Infusor oder Pumpe, die Kleinstmengen abgibt), weil ein unmittelbarer Wirkungseintritt erfolgt. Der Blutzuckerspiegel beginnt zu sinken. Ein schnelles Absinken führt jedoch ebenso wie ein zu hoher Blutzucker zu Zellschädigungen. Deshalb wird Insulin intravenös nur im Notfall und auch nur in geringen Dosen verabreicht.

Um bei hohen Hyperglykämien Ablagerungen an den Arterien (Spätschäden) zu vermeiden, kann anstelle von subkutaner Insulininjektion eine wesentliche Beschleunigung der Insulinwirkung durch die intravenöse Insulinabgabe erreicht werden. Ein weiterer Vorteil der intravenösen Insulinabgabe ist, dass hier die vollständige Wirkung bereits nach ca. 50 Minuten abgeschlossen ist. Da keine Insulinwirkung im Fettgewebe absorbiert wird, genügen bei intravenöser Abgabe geringe Dosen (max. 5–7 i.e.).

Der Gefahr von Hypoglykämien als Folge der raschen Insulinwirkung ist durch vorzeitige Bereitstellung von flüssiger oder gelformiger Dextrose vorzubeugen. Allerdings sind die Hypoglykämien aufgrund der geringen verabreichten Dosen mit wenig Kohlenhydraten zu regulieren. Personen, die wenig sensibel auf eigene Hypoglykämien reagieren, sollten die i.v. Insulinierung nur unter ärztlicher Beobachtung und nie ohne geschulte Sicherungsperson durchführen.

Die intravenöse Insulinierung kann mit üblichen Insulinspritzen durchgeführt werden. Nach Abgabe des Insulins spürt der Patient kurz einen „faulen“ Geschmack an der Zungenspitze, welcher auf den Konservierungsstoff im Insulin zurückzuführen ist.

Inhalationspräparate

Einen – nach Ansicht der Hersteller – großen Fortschritt stellt die inhalative Gabe von Insulin dar: bisher lagen die Schwierigkeiten vor allem in der schlecht steuerbaren und daher variierenden Resorption des Insulins am Lungengewebe. Voraussetzung für eine konstante Aufnahme ist unter anderem eine definierte Körnchengrösse des Wirkstoffs. Eine der technischen Schwierigkeiten liegt darin, dass herkömmliche Inhaler (d. h. Apparate, die auf Druck eine definierte Menge eines Arzneimitels in dem Atemtrakt abgeben) für eine derartige Applikation von Insulin nicht geeignet sind.

Vorteile der inhalativen Anwendung sollen vor allem die bessere Akzeptanz beim Patienten. Bei Diabetes- Typ-1 Patienten ist dennoch eine Gabe von Langzeitinsulin erforderlich, d. h. das Spritzen von Insulin entfällt nicht vollständig. Eine weiterer theoretischer Vorteil wäre die reduzierte Rate an Spätkomplikationen des Diabetes, wenn dieser durch eine frühere Umstellung auf Insulin besser eingestellt wäre.

Ein Nachteil der inhalativen Anwendung allerdings ist, dass eine 10-fach höhere Menge von Insulin zugeführt werden muss, damit eine vergleichbare Wirkung erzielt wird. Weitere Nachteile der inhalativen Verabreichung von Insulin ist die noch nicht ausreichend erforschten Auswirkungen auf Lunge und Atemwege. Da Insulin auch ein Wachstumshormon ist, besteht die Gefahr von Lungenkrebs. Kritische Stimmen befürchten Ablagerungen an der Lunge, welche im Endstadium nach mehrjähriger Anwendung eventuell zu Lungenembolien führen könnten.

Weitere Nachteile sind die schlechtere Dosierbarkeit und der unhandliche und teure Inhalator.

Exubera®

Exubera®^[15] war ein inhalatives Humaninsulin der Firma Pfizer, es wurde im Januar 2006 von der EMEA^[16] zugelassen. Wenige Tage später folgte die amerikanische Zulassung durch die FDA. Am 18. Oktober 2007 erklärte die Firma Pfizer, dass sie Exubera® wieder vom Markt nehmen werde. Nach Angaben von Pfizer würden zu wenig Patienten Exubera® nutzen, so dass das Präparat unwirtschaftlich wurde. ^[17]

Herstellung: Gentechnologisch mittels K 12-Stämmen von Escherichia coli

Zusatzstoffe: Mannitol (Ph.Eur.), Glycin, Natriumcitrat 2 H₂O, Natriumhydroxid

Anwendung: Das weiße Pulver wird in Blisterpackungen zu 1 mg und 3 mg angeboten und darf nur mit dem zugehörigen Inhalator angewendet werden.

Eine 1-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 3 IE an subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Eine 3-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 8 IE an subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

Zulassung: "Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit EXUBERA bei schwangeren Frauen. Durch inhalatives Insulin kommt es häufig zur Bildung von Insulin-Antikörpern, deren Risiko für das ungeborene Kind unbekannt ist. Daher darf EXUBERA nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden."

AIR von Lilly

Auch Lilly hatte gemeinsam mit Alkermes ein pulverförmiges Insulinpräparat namens AIR in Entwicklung. Am 7 März 2008 wurde verlautbart, dass die Entwicklung, die bereits Phase III-Studien erreicht hatte, eingestellt wird. Es wurde dabei betont, dass es keine medizinischen Gründe waren, sondern vor allem kommerzielle Überlegungen.^[18]

AER von Novo Nordisk

Novo Nordisk hatte das flüssige Inhalativinsulin AERx® in Prüfung, die Entwicklung wurde Anfang 2008 eingestellt.^[19]

Weitere Inhalativinsuline

Eine weitere Entwicklung sind die Technospheres von Mannkind unter dem Namen AFRESA®.^[20]

Insulinpräparate zur oralen Einnahme

Insulin als reine Substanz ist oral gegeben unwirksam. Das erste Problem ist der niedrige pH-Wert im Magen, durch den die Eiweißmoleküle denaturiert werden. Dann werden sie noch von Verdauungsenzymen abgebaut, sodass nur sehr wenige Insulinmoleküle im Blut ihre Wirkung entfalten können.

Für die erfolgreiche Entwicklung eines oralen Insulinpräparats ist daher ein „Trägersystem“ notwendig: Es muss die Insulinmoleküle vor der Verdauung bewahren und gleichzeitig ermöglichen, dass das Insulin durch die Darmwand in den Blutkreislauf gelangen kann.

In Taiwan ist im Jahr 2006 ein flüssiges Versuchspräparat, in dem Rinderinsulin in knapp 200 nm große Nanopartikel aus Chitosan und gamma-PGA (siehe [11]) eingeschlossen wurde, erfolgreich an Ratten angewendet worden.^[21]

Insulin-Diskurse

In diesem Abschnitt wird versucht, die teilweise lang andauernden Diskurse zu bestimmten Aspekten der Insulinpräparate getrennt von der obigen Beschreibung möglichst ausgewogen darzustellen. Er soll als Information dienen, nicht als Meinungsbild

In diesem Artikel oder Abschnitt fehlen folgende wichtige Informationen: Es sind noch nicht alle Aussagen belegt. Es fehlen auch noch Aussagen, um die Darstellung vollständig zu machen. Die Quellenlage ist im Quelltext ersichtlich. Du kannst Wikipedia helfen, indem du sie recherchierst und einfügst.

Tierische Insuline – Künstliche Insuline

Alle Humaninsuline enthalten primäre und sekundäre (zelluläre, storage of cell banks) Bestandteile tierischen Ursprungs. Diese sind Schweinepankreas, Schweinegelatine, Rinderextrakt, Casein von Kuhmilch, Lachs, Vogelfedern zur Herstellung von L-Threonin (siehe EMEA Präparatinformationen unter Scientifics Discussions: Viral Safety and TSE Assessment). Humaninsuline haben die bis 1982 ausschließlich verwendeten tierischen Insuline nahezu vollständig abgelöst. Für Diabetiker mit einer Unverträglichkeit gentechnisch hergestellter Humaninsuline ist der Import tierischer Insuline möglich (Bfarm Pressemitteilung 12/05 vom 28. Juni 2005).

Insulinallergie – Allergie auf Inhaltsstoffe – Unverträglichkeitsreaktionen

• Echte Allergien auf Insulin sind sehr selten. Meistens geht es um Reaktionen auf Inhaltsstoffe eines Insulinpräparats.^[22]
• In den Beipacktexten von Insulinpräparaten finden sich unter „Gegenanzeigen“ Formulierungen wie „Überempfindlichkeit gegen Insulin human oder einen der Hilfsstoffe“ oder „enthält m-Cresol, das allergische Reaktionen verursachen kann“. Bei den Nebenwirkungen werden Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben und mit „sehr selten“ quantifiziert.^[1]

Analog-Insuline – Krebsgefahr

• Hypothese: Analog-Insuline fördern die Bildung oder das Wachstum von Karzinomen.
• Die Diskussion über diese Hypothese spielt auch eine große Rolle in den Diskussionen über tierische Insuline. Siehe z. B. [12]

Analog-Insuline – Retinopathiegefahr

• Behauptung: Lispro und Insulin glargin erhöhen das Retinopathierisiko

Das erste Analoginsulin – Lispro –, ein kurzwirkendes Insulin, wird weltweit in der Diabetestherapie seit 10 Jahren eingesetzt. In der Zulassungsstudie wurde das vermehrte Retinopathierisiko nicht grundsätzlich ausgeschlossen. Aus diesem Grund kamen diverse Formulierungen auf, die Patienten das Fürchten von Analoginsulinen beibrachten.

• Mittlerweile existieren wissenschaftlich saubere Studien, die ein erhöhtes Retinopathierisiko durch Lispro ausschließen.
• Auch das langwirkende Analoginsulin glargin wird als Förderer von Augenschädigungen diskutiert. Dabei kann bei einer schnellen Einstellung von vorher schlechten auf sehr gute Blutzuckerwerte eine Retinopathie auftreten.
• Neuere Erkenntnisse in der Ophtalmologie relativieren das Risiko.

IQWIG

Siehe auch Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

Im deutschen Gesundheitswesen wurde diskutiert, ob den deutlich höheren Kosten der Analoginsuline auch ein deutlich höherer Nutzen gegenüber steht.

Kurzwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2

• 22. Februar 2005: Der GBA beauftragt das IQWIG, den Nutzen kurzwirksamer Analoginsuline bei Typ 2 Diabetes zu bewerten.
• 1. August 2005: Das IQWIG veröffentlicht den Vorbericht und setzt eine Frist bis 28. August 2005 zur Stellungnahme.
• 15. Februar 2006: Das IQWIG veröffentlicht den Abschlussbericht.
• Faktum: In dieser Untersuchung sind sieben so genannte RCT-Studien als Grundlage einer Nutzenbewertung kurzwirksamer Insulinanaloga bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ausgewertet worden. Das IQWIG kommt zu dem Ergebnis, dass eindeutige Vorteile der Insulinanaloga nicht nachgewiesen seien.
• Darüber hatte insbesondere der Gemeinsame Bundesausschuss zu entscheiden.^[23]
• Kritik: In der Folge der Veröffentlichung dieses Berichts kam es zu intensiven Diskussionen über die verwendeten wissenschaftlichen Methoden, da nur 6 von über 1000 Studien mit Analoginsulinen anerkannt wurden.
• Am 29. September 2006 wurde der Beschluss des GBA wirksam.
• Reaktionen: Die Insulinhersteller haben mittlerweile Direktverträge mit praktische allen Krankenkassen abgeschlossen und somit die Bedingung des GBA erfüllt. Der aktuelle Stand ist auf der Website des DDU einzusehen: http://www.diabetikerbund.de/.

Kurzwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1

• 2. Februar 2005: Der GBA beauftragt das IQWIG, den Nutzen kurzwirksamer Analoginsuline bei Typ 1 Diabetes zu bewerten: IQWIG: Arzneimittelbewertung A05-02
• 6. Juni 2007: Das IQWIG veröffentlicht den Abschlussbericht. Aus der Pressemitteilung: „Überlegenheit ist nicht belegt (…) Derzeit gibt es keine Belege für eine Überlegenheit kurzwirksamer Insulinanaloga gegenüber Humaninsulin (…) Bei Kindern und Jugendlichen ist der Nutzen mangels Daten unklar. (…) Keine Langzeitstudien zur Insulinpumpentherapie (…) weshalb unklar bleibt, ob und welchen Vorteil (…)“^[24]

Langwirksame Insulinanaloga bei Typ-2-Diabetes

Im März 2009 veröffentlichte das IQWIG seinen Abschlussbericht „Langwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2“ ^[25]. In der Zusammenfassung und in der Pressemeldung^[26] stellt das Institut fest, dass aufgrund der unzureichenden Datenlage ein Vorteil langwirksamer Insulinanaloga (Insulin Detemir, Insulin glargin) gegenüber Humaninsulin nicht belegbar sei. Allerdings gäbe es Hinweise, dass bei bestimmten Therapieschemata unter Insulin Detemir nicht schwere Unterzuckerungen seltener vorzukommen scheinen. Bei Insulin glargin reduziert sich das Risiko für das Auftreten schwerer Hypoglykämien statistisch signifikant gegenüber NPH-Insulin. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft wirft dem IQWiG vor, dass dieser Sicherheitsvorteil nicht klarer benannt und stärker gewichtet werde.^[27]

Bewertung Inhalative Insuline

Im Mai 2006 veröffentlichte das IQWiG eine Bewertung des therapeutischen Nutzens von inhalativem Insulin im Rahmen der Behandlung des Diabetes mellitus.^[28]

Literatur

• Helmut Schatz (Hrsg.): Diabetologie kompakt. 4. Auflage 2006, ISBN 3-13-137724-0
• Gerhard-W. Schmeisl (Hrsg.): Schulungsbuch für Diabetiker. 4. Auflage 2002, ISBN 3-437-47270-4
• Charles Wassermann: Insulin. Der Kampf um eine Entdeckung. Ullstein 1991. ISBN 3-548-34769-X
• Eva Fritzsche & Sabine Hancl (Hrsg.): Tierisches Insulin-Ein bewährtes Medikament in der modernen Diabetestherapie. Trafo-Verlag 2006, ISBN 3-89626-616-0
• Arthur Teuscher: Insulin – A Voice for Choice, Karger Verlag Bern, ISBN 978-3-8055-8353-4

Weblinks (zum Einarbeiten)

• http://www.modernes-tierisches-insulin.de Tierisches Insulin als lebensnotwendiges Medikament
• Insulinallergie
• http://www.diabetikerbund.de/presse/meldungen/041022.htm Kontra Glargin Augengefahr
• http://www.tsa.gov/311/311-carry-ons.shtm Sicherheitsbestimmungen für Flugreisen
• http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/301/15/1565

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} [1] EMEA-Dokumente zu Velosulin
2. ↑ [2] Mitteilungsseite von Novo Nordisk zur Einstellung von Velosulin
3. ↑ [3] EMEA-Dokumente zu Humalog
4. ↑ ^{a b} [4] EMEA-Dokumente zu NovoRapid
5. ↑ http://www.diabetes-austria.com/international_news.php?storyID=1164
6. ↑ [5] EMEA-Dokumente zu Lantus
7. ↑ [6] EMEA-Dokumente zu Levemir
8. ↑ ^{a b c} [7] EMEA-Dokumente zu Apidra
9. ↑ [8] Informationsseite von Sanofi-Aventis
10. ↑ 24. Änderung des Erstattungscodex, siehe http://www.AVSV.at
11. ↑ EMEA-Dokumente zu Mixtard
12. ↑ [9] EMEA-Dokumente zu Actraphane
13. ↑ EMEA-Dokumente zu NovoMix
14. ↑ IDF: Insulin Colour Code
15. ↑ http://www.exubera.com
16. ↑ http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/exubera/exubera.htm
17. ↑ http://www.exubera.com/content/con_index.jsp?setShowOn=../content/con_index.jsp&setShowHighlightOn=../content/con_index.jsp
18. ↑ Lilly Announces Termination of AIR Insulin Program (abgerufen am 22. März 2008)
19. ↑ Pressemitteilung NovoNordisk, 14.1.2008.
20. ↑ Helmut Schatz (Hrsg.): Diabetologie kompakt. 4. Auflage 2006, ISBN 3-13-137724-0
21. ↑ [10] Preparation and Characterization of Nanoparticles Shelled with Chitosan for Oral Insulin Delivery
22. ↑ http://www.diabetes-austria.com/UnserLeben.php#allergisch Artikel in Diabetes Austria
23. ↑ www.g-ba.de/cms/upload/pdf/news/Themen-Nutzenbewertung-Insulinanaloga.pdf
24. ↑ Pressemitteilung des IQWIG vom 6. Juni 2007
25. ↑ IQWIG, Abschlussbericht A05-03, www.iqwig.de/index.558.html
26. ↑ http://www.iqwig.de/langwirksame-insulinanaloga-bei-typ-2-diabetes.846.html
27. ↑ http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/news/IQWIG_19_03_09.pdf
28. ↑ IQWiG: Bewertung des therapeutischen Nutzens von inhalativem Insulin im Rahmen der Behandlung des Diabetes mellitus