Arsphenamin

Strukturformel
trimere Form von Arsphenamin
Allgemeines
Freiname	Arsphenamin
Andere Namen	3,3′-Diamino-4,4′-dihydroxy arsenobenzol (Dimer) 3,3′,3′′-Triamino-4,4′,4′′-trihydroxy arsenobenzol (Trimer) 3,3′,3′′,3′′′,3′′′′-Pentaamino- 4,4′,4′′,4′′′,4′′′′-pentahydroxy arsenobenzol (Pentamer) 2-Amino-4-(3-amino- 4-hydroxyphenyl)arsanyliden arsanylphenol-Dihydrochlorid
Summenformel	C18H18As3N3O3 (Trimer) C30H30As5N5O5 (Pentamer)
CAS-Nummer	139-93-5
PubChem	8774
Kurzbeschreibung	Hellgelbes, etwas hygroskopisches Pulver, das an der Luft oxidiert [1]
Eigenschaften
Molare Masse	658,11 g·mol−1 (Trimer) 1096,85 g·mol−1 (Pentamer)
Löslichkeit	wenig löslich in Wasser, Ethanol und Glycerin [1] gut löslich in Chloroform und Ether [1]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung aus RL 67/548/EWG, Anh. I [2] Gefahr H- und P-Sätze H: 331-301-410 EUH: keine EUH-Sätze P: ? EU-Gefahrstoffkennzeichnung aus RL 67/548/EWG, Anh. I [2] T Giftig N Umwelt- gefährlich R- und S-Sätze R: 23/25-50/53 S: (1/2)-20/21-28-45-60-61
LD50	> 500 mg·kg−1 (Ratte, peroral) [3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Paul Ehrlich und das Salvarsanmolekül auf der 200 DM Banknote.

Die Molekülstruktur von Salvarsan. A: Die von Ehrlich angenommene Struktur. B und C: Strukturen nach Lloyd.^[4]

Arsphenamin ist eine organische Arsenverbindung, mit der erstmals die Behandlung der Syphilis möglich war. Chemisch handelt es sich um ein Gemisch aus einer trimeren und pentameren cyclischen Verbindung (Triaminotrihydroxy-arsenobenzol und Pentaaminopentahydroxy-arsenobenzol).^[5] Paul Ehrlich nahm 1912 eine dimere Struktur an, das 3,3′-Diamino-4,4′-dihydroxy-arsenobenzol.^[6]

Geschichte

Der Chemiker Alfred Bertheim synthetisierte im Labor von Paul Ehrlich von 1906 an über 600 Arsenverbindungen. In vielen Tierversuchen wurde schließlich das Präparat 606 am 31. August 1909 von Paul Ehrlich und Sahachiro Hata positiv getestet gegen den Erreger der Syphilis. Es wurde von Hoechst produziert und kam 1910 als Salvarsan^® in den Handel. Der Name Salvarsan (zusammengesetzt aus den lateinischen Wörtern salvare – retten, heilen, sanus – gesund, heil und einem Rest des Wortes Arsen) bedeutet heilendes Arsen. Tatsächlich stellte Salvarsan einen Meilenstein in der Arzneimittelforschung dar. Zum ersten Mal stand der Medizin ein gezielt antimikrobiell wirkendes Medikament gegen eine gefährliche Infektionskrankheit zur Verfügung. Darüber hinaus war Salvarsan nicht nur gegen die Syphilis, sondern auch gegen Framboesie, Rückfallfieber und andere Spirochaeteninfektionen wirksam. Salvarsan war somit eines der ersten antimikrobiellen Arzneimittel. Es war derart kostbar, daß sich sogar der Export nach USA mit einem Handels-U-Boot rechnete.

Die Ausgangssituation

Paul Ehrlich ging bei seinen Forschungen vom Atoxyl aus, von dem zuvor schon Robert Koch berichtete, dass es gegen die Schlafkrankheit wirksam sei. Aus der Beobachtung, dass fünfwertige Arsenverbindungen wie Atoxyl im Reagenzglas nur schwach gegen Infektionskeime wirkten, folgerte Ehrlich, dass die Substanz erst im menschlichen Körper in die eigentliche Wirksubstanz umgewandelt wird. Ehrlich ahnte, dass es sich hierbei um eine dreiwertige Arsenverbindung handeln müsse und konzentrierte seine Forschungen in diese Richtung. Ehrlich nannte sein Entwicklungsziel die Zauberkugel, wobei er mit diesem Namen auf die selektive Giftigkeit für bestimmte Krankheitserreger hinweisen wollte.

Die Suche nach der Zauberkugel

Bei der von Ehrlich und seinen Mitarbeitern sehr gezielt durchgeführten weiteren Suche wurden erstmals moderne Methoden der Arzneimittelforschung eingesetzt. So wurden in großem Umfang Reagenzglastests und Tierversuche durchgeführt, um eine möglichst große Vielzahl von Verbindungen untersuchen zu können. Als Krankheitserreger diente Trypanosoma equinum, der Erreger der mal de calderas, der Kreuzlähme der Pferde. Salvarsan wurde schließlich als die 606. getestete Substanz in der Untersuchungsreihe entdeckt. Hieraus resultiert auch der ursprüngliche Name für Salvarsan Bayer 606 (Dioxy-diamino-arsenobenzol-dihydrochlorid).

Die Idee, die Substanz auch gegen die ähnliche Syphilis einzusetzen, war vermutlich durch eine Schrift von Fritz Schaudinn angeregt worden. Nachdem in den folgenden Versuchen das hohe Potential der Verbindung festgestellt worden war und erste klinische Tests erfolgreich verliefen, begann man rund ein Jahr später bei den Farbwerken Hoechst mit der Produktion des Präparates.

Das Salvarsanmolekül wurde später zusammen mit seinem Erfinder Paul Ehrlich auf den 200-DM-Scheinen abgebildet. Bei der dort abgebildeten Substanz handelt es sich um Hexaphenylarsan, denn Ehrlich erhielt auch Verbindungen wie (AsAr)_n (n = 5,6,7; Ar = Aryl, d.h. aromatische Seitengruppe) auf der Suche nach Wirkstoffen gegen die Syphilis und andere Infektionskrankheiten.

Anwendung

Da Salvarsan an der Luft sehr rasch zu giftigen Verbindungen oxidiert, wurde es in luftdicht verschlossenen Glasampullen auf den Markt gebracht. Salvarsan war so wirksam, dass bei manchen Infektionen schon eine einzelne Injektion heilend wirken konnte. Dennoch hatte Salvarsan noch starke Nebenwirkungen, da es vom Arzt vor der Injektion mit ätzender Natronlauge versetzt werden musste. Dies führte bei der üblichen intravenösen oder intramuskulären Anwendung zu inneren Verätzungen (Venenschädigungen). In den Folgejahren wurden deshalb besser verträgliche Abkömmlinge der Substanz entwickelt, so zum Beispiel das Neo-Salvarsan und das Solu-Salvarsan.

• Derivate Salvarsans
• 

  Neo-Salvarsan

• 

  Solu-Salvarsan

Ob das ursprüngliche Salvarsan auch gegen die Schlafkrankheit eingesetzt wurde, geht aus den Quellen vorerst nicht hervor. Aus diesen Medikamententypen wurde schließlich das Suramin (Bayer 205) entwickelt, welches bis in die heutige Zeit gegen die Schlafkrankheit angewendet wird.

Salvarsan und seine Nachfolgepräparate werden heute nicht mehr eingesetzt, da sie ab Mitte des 20. Jahrhunderts weitgehend von modernen Antibiotika wie dem Penicillin verdrängt wurden. Die Entdeckung des Medikamentes trug jedoch maßgeblich zur weiteren Intensivierung und Verbesserung der Arzneimittelforschung bei.

Molekülstruktur

Die monomere Struktur des Salvarsans wurde von Ehrlich angenommen, es hat sich aber später durch Einkristallstrukturaufnahmen von unsubstituiertem Arsenobenzol gezeigt, dass dieses als cyclisches Hexamer vorliegt.^[7] Neuere massenspektroskopische Untersuchungen zeigen, dass Salvarsan als zyklisches Trimer und Pentamer vorliegt.^[4]

Siehe auch

• Sulfamidochrysoidin war das zweite wirksame Antibiotikum. Es kam 1932 auf den Markt und war das erste Antibiotikum aus der Gruppe der Sulfonamide.

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Thieme Chemistry (Hrsg.): Römpp Online. Version 3.1. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2007.
2. ↑ ^{a b} Nicht explizit in RL 67/548/EWG, Anh. I gelistet, fällt aber dort mit der angegebenen Kennzeichnung unter den Sammelbegriff „Arsenverbindungen“; Eintrag in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 21. März 2011 (JavaScript erforderlich)
3. ↑ Arsphenamin bei ChemIDplus.
4. ↑ ^{a b} Lloyd, N.C. et al. (2005): The composition of Ehrlich's salvarsan: resolution of a century-old debate. In: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Bd. 44, Nr. 6, S. 941–944, PMID 15624113, doi:10.1002/anie.200461471.
5. ↑ Amanda Yarnell: Salvarsan. Chemical & Engineering News, abgerufen am 7. Dezember 2010.
6. ↑ Paul Ehrlich & Alfred Bertheim (1912): Über das salzsaure 3.3-Diamino-4.4-dioxy-arsenobenzol und seine nächsten Verwandten. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Bd. 45, Nr. 1, S. 756–766, doi:10.1002/cber.191204501110.
7. ↑ Rheingold, A.L. und Sullivan, P.J. (1983): Crystal and molecular structure of hexaphenylcyclohexaarsine, cyclo-(AsPh)6. In: Organometallics. Bd. 2, Nr. 2, S. 327–331, doi:10.1021/om00074a021.

Literatur

• Salvarsan. Deutsches Kolonial-Lexikon (1920), Band III, S. 207. HTML
• Paul de Kruif: Mikrobenjäger, Neuauflage 1980 von „Microbe Hunters“, 1926/7 ISBN 3-550-06084-X
• Fritz Sörgel et al.: Welche Berufsbezeichnung wird Ehrlichs Wirken gerecht. In: Chemotherapie Journal. Jg. 2004, Bd. 13, Nr. 4, S. 157–165. PDF
• Nicholas C. Lloyd et al.: Salvarsan – The first chemotherapeutic compound. PDF

Weblinks

• Pharmazeutische Zeitung (11/2004): Paul Ehrlich – Von der Immunologie bis zu Salvarsan

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