Antibiotikum

Antibiotika (von griech. ἀντί- anti- „anstelle, gegen“ und βίος bios „Leben“ mit lateinischer Endung; Einzahl Antibiotikum) sind im ursprünglichen Sinne natürlich gebildete, niedermolekulare Stoffwechselprodukte von Pilzen oder Bakterien, die schon in geringer Konzentration das Wachstum von anderen Mikroorganismen hemmen oder diese abtöten. Heutzutage wird der Begriff „Antibiotikum“ weiter gefasst, siehe dazu Definition und Abgrenzung.

Antibiotika und ihre Derivate werden vielfach als Arzneistoffe in der Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet. Im weiteren Sinne werden auch solche Substanzen mit antimikrobieller Wirkung als Antibiotika bezeichnet, die in der Natur nicht vorkommen und sowohl teilsynthetisch als auch vollsynthetisch oder gentechnisch gewonnen werden.^[1][2][3]

Definition und Abgrenzung

Die Bezeichnung Antibiotikum leitet sich von Antibiose ab, einem von Paul Vuillemin 1889 geprägten Begriff, der einen Zustand beschreibt, wenn ein Lebewesen im völligen Gegensatz zu einem anderen steht.^[4]

Obwohl Antibiose also schon lange bekannt ist, gilt als die erste therapeutisch antimikrobiell eingesetzte Substanz das synthetisch hergestellte Arsphenamin. Die Bezeichnung Chemotherapeutikum für chemisch-synthetische antimikrobielle Stoffe stammt aus der Zeit der großtechnischen synthetischen Herstellung der Sulfonamide. Erst später wurde das Penicillin als erster natürlich vorkommender antimikrobieller Wirkstoff in die antibakterielle Therapie eingeführt. Heute differenziert man allgemein nicht mehr in Substanzen biologischen Ursprungs (Antibiotika) oder synthetisch hergestellte Chemotherapeutika.^[2] Allerdings sollte der Begriff „Chemotherapeutika“ nach Übereinkunft der entsprechenden Wissenschaftsdisziplinen den antineoplastischen (gegen Krebs u. ä. gerichteten) Medikamenten (beispielsweise Zytostatika) vorbehalten bleiben.

Außer im chemischen wird inzwischen auch im biologischen Sinn die Definition ebenfalls weiter gefasst. Sie beschränkt den biogenen Ursprung der Antibiotika nicht nur auf Mikroorganismen wie Pilze und Bakterien, sondern umfasst auch Stoffe wie Phytoalexine und Defensine aus höher organisierten Lebewesen wie Pflanzen und Tieren; auch beim Menschen^[5] ist das Vorhandensein körpereigener antibiotisch wirksamer Stoffe bekannt.

Im allgemeinen Sprachgebrauch meint der Begriff Antibiotika meistens Arzneistoffe oder Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten. Zusammen mit Mitteln gegen Infektionskrankheiten durch Protozoen (Antiprotozoika), gegen Pilze (Antimykotika), gegen Viren (Virostatika) und Würmer (Antihelminthika) bilden sie die Gruppe der Therapeutika gegen Infektionskrankheiten (Antiinfektiva).^[2]

Nicht zu den Antibiotika zählen Desinfektionsmittel.

Geschichte

Entdeckung und Anwendung der Antibiotika gehören zu den bedeutendsten Entwicklungen der Medizingeschichte.

1893 isolierte Bartolomeo Gosio aus einem Schimmelpilz der Gattung Penicillium Mycophenolsäure, die er sogar kristallin darstellen konnte. Gosio beobachtete, dass er damit das Wachstum des Milzbranderregers behindern konnte. Er veröffentlichte diese Arbeiten 1893 und noch einmal 1896; sie wurden jedoch international nicht wahrgenommen, wohl weil er auf Italienisch schrieb.

Ebenfalls bereits dreißig Jahre vor Alexander Fleming, dem „offiziellen“ Entdecker des Penicillins, schrieb der französische Militärarzt Ernest Duchesne seine Doktorarbeit über die Beobachtung, dass bestimmte Schimmelpilze über antibiotische – also Bakterien abtötende – Eigenschaften verfügen. Er gilt heute als erster Entdecker der antimikrobiellen Wirksamkeit von Schimmelpilzen. Angeregt wurden seine Forschungen durch die Beobachtung, dass die im Militärhospital beschäftigten arabischen Stallknechte die Sättel für die Pferde in einem dunklen, feuchten Raum aufbewahrten, um die Bildung von Schimmelpilzen zu fördern. Auf Duchesnes Frage, warum sie das täten, antworteten die Stallburschen, dadurch würden die Wunden, die durch das Scheuern der Sattel entstünden, schneller abheilen. Daraufhin bereitete Duchesne eine Lösung aus diesen Schimmelpilzen zu und injizierte sie mehreren erkrankten Meerschweinchen. Wie sich herausstellte, genasen alle Versuchstiere nach verabfolgter Injektion.

Anschließend studierte Duchesne die Wechselwirkung zwischen Escherichia coli und Penicillium glaucum in einer Reihe penibel durchgeführter Experimente. Dabei stellte sich heraus, dass in einer Kultur, die lediglich diese beiden Spezies enthielt, der Pilz in der Lage war, das Bakterium zu eliminieren. Des Weiteren zeigte sich, dass ein Versuchstier, das mit einem Typhusbazillus in einer normalerweise tödlichen Dosis beimpft wurde, keinerlei Anzeichen einer Erkrankung zeigte, mithin also völlig gesund war – sofern es zuvor ebenfalls mit Penicillium glaucum beimpft worden war (in dieser Hinsicht weichen die Ergebnisse von Duchesne von den Ergebnissen von Fleming ab: der von Fleming entdeckte Stamm Penicillium notatum zeigte bei Typhus keinerlei Effekte).

Seine Doktorarbeit mit dem Titel „Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes” („Untersuchungen zum Überlebenskampf der Mikroorganismen: Der Antagonismus von Schimmelpilzen und Mikroben“), die er im Jahre 1897 zur Erlangung der Doktorwürde einreichte, war die erste wissenschaftliche Arbeit, die sich mit den Möglichkeiten eines therapeutischen Einsatzes von Schimmelpilzen aufgrund deren antimikrobieller Eigenschaften auseinandersetzte. Seinerzeit lehnte das Institut Pasteur die Doktorarbeit des damals völlig Unbekannten und gerade erst 23-Jährigen ab. Duchesne drängte auf mehr Forschungen, aber der Militärdienst hinderte ihn daran, auf diesem Gebiet weitere Aktivitäten zu entfalten. Erst 1949, fünf Jahre, nachdem Alexander Fleming den Nobelpreis erhalten hatte, wurde Duchesne von der französischen Académie de Médecine posthum für seine Verdienste geehrt.

Vielfach wird heute noch das 1910 von Paul Ehrlich eingeführte Arsphenamin als das zuerst entdeckte Antibiotikum der Geschichte angesehen. Sein Wirkungsspektrum war auf Spirochäten begrenzt (Schmalspektrum-Antibiotikum); es ermöglichte dadurch erstmals eine wirksame und relativ ungefährliche Therapie der damals weit verbreiteten Syphilis. Arsphenamin ist in der modernen Medizin inzwischen von neueren Wirkstoffen abgelöst worden. Als nächstes Antibiotikum wurde dann 1935 das von Gerhard Domagk entdeckte Sulfonamid auf den Markt gebracht.

Penicillin als das nächste medizinisch eingesetzte Antibiotikum konnte im Gegensatz zu den vorher genannten Antibiotika nicht chemisch synthetisiert werden, sondern musste durch Mikroorganismen (Pilze) hergestellt werden. Obwohl die antibiotische Wirkung des Schimmelpilzes Penicillium notatum (heute Penicillium chrysogenum) bereits viele Jahre bekannt war, konnte erst 1942 der erste Patient mit Penicillin behandelt werden, da es Schwierigkeiten gab, den Stoff in nennenswerter Menge zu isolieren. Mit dem Penicillin begann der eigentliche Siegeszug der Antibiotika in der Medizin. Die Erfolge des Penicillins führten zur Suche und Entdeckung vieler weiterer Antibiotika: Streptomycin, Chloramphenicol, Aureomycin, Tetracyclin und viele andere. Die meisten heute bekannten Antibiotika leiten sich von Naturstoffen ab.^[6]

Der bekannteste „Produzent“ von Antibiotika ist der Schimmelpilz Penicillium chrysogenum (früher P. notatum). Sein Produkt, das Penicillin, ist heute in der Laiensprache ein Synonym für Antibiotika. Auch heute noch werden die zahlreichen, medizinisch verwendeten Antibiotika biotechnologisch durch Bakterien wie den Streptomyceten produziert. Eine ebenfalls sehr große Gruppe von Antibiotika sind Semisyntheseprodukte, die also chemisch verändert wurden, sich aber auch von natürlichen Produzenten ableiten. Nicht selten werden solche Substanzen aber heute mit modernen chemischen Methoden auch vollsynthetisch hergestellt, d. h., man verzichtet vollständig auf einen biotechnologischen Verfahrenschritt.

In den 1970er und 1980er Jahren wurde verstärkt auf dem Gebiet der Antibiotika geforscht. Heute zählen Antibiotika zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten, mit dreizehn Prozent Marktanteil bilden sie den größten Einzelbereich nach der gesamten Erfassung unseres Arzneimittelverbrauchs. Von den heute etwa 8.000 bekannten antibiotischen Substanzen werden nur etwa 80 therapeutisch angewendet. In Deutschland sind 2005 laut BfArM insgesamt 2.775 Antibiotikapräparate zugelassen. 1987 hatten 10 bis 15 dieser Präparate einen Marktanteil von etwa vier Fünftel des Gesamtumsatzes. Im Jahr 1997 betrug der Anteil des Penicillins 9 %.

Wirkung antibakteriell wirksamer Antibiotika

Man unterscheidet folgende Wirkmechanismen:

• bakteriostatisch (Bakterien werden an der Vermehrung gehindert, aber nicht abgetötet)
• bakterizid (Bakterien werden abgetötet)
• bakteriolytisch (Bakterien werden unter Auflösung ihrer Zellwand abgetötet)

Ansatzpunkt für die gewünschte Wirkung sind Strukturen oder Mechanismen der Bakterienzellen, die in tierischen bzw. menschlichen Zellen nicht vorkommen. So kann die Wirkung beispielsweise durch eine Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese, der Proteinsynthese am Ribosom, der DNA-Replikation oder der Folsäuresynthese erfolgen. Bakterien sind die einzigen bekannten Organismen, deren Zellwand aus Murein besteht. Dieser Zucker kommt ausschließlich in Bakterien vor – kein anderes bekanntes Lebewesen kann Murein produzieren. Ferner besitzen Bakterien andere Ribosomen zur Proteinbiosynthese und andere Enzyme zur DNA-Replikation als der Mensch. Menschliche Zellen bilden auch keine Folsäure wie Bakterien, sondern nehmen sie mit der Nahrung auf. Nur so ist es möglich, dass Antibiotika für den Menschen vergleichsweise gut verträglich sind.

Man unterscheidet verschiedene Antibiotikagruppen, welche unterschiedliche Angriffsorte und Wirkungsweisen aufweisen.

β-Lactame

β-Lactam-Antibiotika (kurz β-Lactame) binden an das PBP (Penicillin-Binde-Protein oder auch Transpeptidase). Dieses Protein ist zuständig für das Entstehen der Peptidbindungen in der Zellwand. Wegen des Fehlens ausreichender Mengen PBP entstehen während des Bakterienwachstums Läsionen in der Zellwand, die Membran verliert demzufolge die Selektivität ihrer Permeabilität und kann die Zytoplasmakonzentration nicht mehr regulieren (die Nährstoffe werden 'verdünnt', siehe Osmose). Nach gewisser Zeit wird das Bakterium lebensunfähig. Unter extremen Bedingungen (Labor) lassen sich regelrecht 'platzende' Bakterienzellen beobachten. β-Lactame wirken im Prinzip bakterizid. Typische Derivate von β-Lactam sind Penicilline (weiter unterteilt in Benzylpenicilline, Oralpenicilline, Aminopenicilline, Isoxazylpenicilline, Acylaminopenicilline), Cephalosporine, Monobactame und Carbapeneme. Des Weiteren gibt es β-Lactamase-Inhibitoren, welche zusammen mit β-Lactamen verabreicht werden, um die Wirkung von im Bakterium vorhanden β-Lactamasen abzuschwächen. Feste Kombinationen sind Clavulansäure + Amoxicillin, Sulbactam + Ampicillin, Tazobactam + Piperacillin.

Glykopeptide

Glykopeptide gehören ebenfalls zu den bakterizid wirkenden Antibiotika. Sie wirken ausschließlich auf gram-positive Bakterien. Anders als die β-Lactame fügen sie sich in die Strukturen der bereits vorhandenen Zellwände ein. Die dadurch entstehenden Perforationen (Löcher) lassen unkontrolliert Wasser diffundieren, die Bakterienzelle kann deshalb die Zytoplasmakonzentration nicht mehr regulieren und stirbt ab. Ein Beispiel hierfür ist Vancomycin.

Polyketide (Breitbandantibiotika)

• Tetracycline

Tetracycline wirken gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Tetracycline lagern sich an die 30 S-Ribosomenuntereinheit an und verhindern damit die Anlagerung der tRNA, wodurch keine Proteine gebildet werden können. Die Wirkungsweise ist also bakteriostatisch. Durch Calciumionen, etwa in Milch oder in Antacida, werden die Tetracycline deaktiviert. Zwischen einer Einnahme von Antacida bzw. Milchprodukten und Tetracyclin sollte deshalb ein Abstand von mindestens zwei Stunden eingehalten werden.

• Makrolid-Antibiotika

Makrolid-Antibiotika binden sich an die 50 S-Ribosomenuntereinheiten. Der Tunnel, durch den die neu gebildete Polypeptidkette das Ribosom verlässt, ist durch sie blockiert. Infolgedessen kann die Proteinbiosynthese nur bei wenigen Zyklen (etwa vier) stattfinden und steht dann still, weshalb man Makrolid-Antibiotika auch Translationshemmer nennt. Diese Antibiotika sind bakteriostatisch. Ein Beispiel hierfür ist Erythromycin.

Aminoglycosid-Antibiotika

Aminoglycosid-Antibiotika lagern sich auch an die 30 S-Ribosomen an, wobei aber die Proteinbiosynthese noch stattfindet. Es entstehen Nonsensproteine, die das Bakterium nicht nutzen kann und die sogar den Aufbau der Zellwand behindern. Diese Antibiotika wirken bakterizid.

Polypeptid-Antibiotika

Polypeptid-Antibiotika wirken in der Zellmembran. Die Transportmechanismen werden hier gestört, weshalb für die Zellfunktion schädliche Stoffe nicht mehr ausgefiltert werden. Zu den Polypeptid-Antibiotika gehören die Polymyxine, Bacitracin und Tyrothricin.

Chinolone

Chinolone sind im Grunde genommen keine Antibiotika nach der alten Definition. Sie werden ausschließlich synthetisch hergestellt. Sie gehören hinsichtlich ihres Wirkungsprinzips zu den Gyrasehemmern. Das Enzym DNA-Gyrase ist im Bakterium für das Verdrillen der DNA-Stränge unverzichtbar und führt während der DNA-Replikation zur Verringerung auftretender innermolekularer Spannungen. Durch die Verabreichung des Antibiotikums wird dieses Enzym inaktiviert.

Sulfonamide

Sulfonamide werden auch als Wachstumsfaktoranaloga bezeichnet. Sie stören die Nucleinsäuresynthese mittels eines Eingriffs in den Folsäurezyklus.

Nebenwirkungen

In der Regel sind Antibiotika gut verträglich und haben eine große therapeutische Breite. Hauptnebenwirkungen sind Allergien, die Störung der Darmflora (Antibiotika-assoziierte Diarrhoe) und das Auftreten von Pilzinfektionen, selten pseudomembranöse Colitis. Bei der Behandlung mit Breitbandantibiotika kann durch die Störung bzw. Zerstörung der Darmflora die lebensbedrohliche Infektion mit Clostridium difficile ausgelöst werden.^[7]

Selten verursachen Antibiotika auch organtoxische Wirkungen, so etwa Gentamicin Nieren- und Hörschäden. Manche Antibiotika wie Bacitracin oder Colistin zeigen bei systemischer (innerlicher) Verabreichung so starke Nebenwirkungen, dass sie nur örtlich angewendet werden. Man spricht in diesem Falle von Lokalantibiotika. Bei manchen Infektionen wie Syphilis oder Borreliose können Antibiotika eine so genannte Herxheimer-Reaktion auslösen, bei der der Organismus mit Giftstoffen aus abgetöteten Bakterien überschwemmt wird.

Manche Antibiotika verstärken die Wirkung von Koffein erheblich (bis hin zu Herzflattern, Kopfschmerz und Schwindel).^[8]

Kalzium (enthalten u.a. in Milch, Käse, Joghurt) kann im Magen mit bestimmten Antibiotika schwerlösliche Verbindungen eingehen. Die Mittel werden dadurch schlechter vom Körper aufgenommen und wirken schwächer. Nicht bei jedem Antibiotikum besteht pauschal ein Milchverbot: Die Wirkstoffe Ciprofloxacin, Norfloxacin und Doxycyclin wechselwirken mit Milchprodukten; bei anderen Antibiotika wie Penicillin oder Erythromycin kennt die Fachliteratur keine Milch-Interaktionen.^[9]

Resistenz

Unter Antibiotika-Resistenz versteht man die erworbene Widerstandsfähigkeit von Bakterienstämmen gegen ein Antibiotikum, gegen welches sie normalerweise empfindlich wären. Bei resistenten Bakterien führt die Behandlung mit einem bestimmten oder gar mehreren Antibiotika nicht mehr zu ihrem Absterben oder ihrer Wachstumshemmung. Antibiotikaresistenz ist ein wachsendes Problem. Im Jahr 2005 infizierten sich rund drei Millionen Europäer mit Bakterien, die gegen bekannte Antibiotika resistent sind – 50.000 von ihnen starben daran.^[10]. Siehe auch Multiresistenter Staphylococcus Aureus.

Die Forschung konzentriert sich daher intensiv auch auf die Entwicklung von Therapeutika gegen resistente Bakterien.

→ siehe Abschnitt: Forschung

Tierhaltung

Antibiotika werden besonders in der Tierhaltung eingesetzt. Zu unterscheiden sind dabei zwei verschiedene Verwendungen: einerseits als Arzneimittel, die gezielt im Rahmen einer veterinärmedizinischen Behandlung eingesetzt werden; andererseits als Futtermittelzusatzstoffe, um Leistung (Milchbildung) und Wachstum (Fleischansatz) zu steigern.^[11] Umstritten ist besonders der Einsatz von Antibiotika als Wachstums- und Leistungsförderer. Diese Einsatzart ist in der EU Anfang 2006 verboten worden, nachdem sie bereits 1995 in Dänemark, seit 1997 in Vorarlberg und 1999 in der Schweiz aufgrund einzelstaatlicher Selbstbeschränkungen nicht mehr eingesetzt werden dürfen.^[12]

Wenn ein einzelnes Tier an einem bakteriellen Infekt erkrankt ist, kann die veterinärmedizinische Behandlung unter Umständen die antibiotische Behandlung des gesamten Bestandes erfordern. Bei dieser Metaphylaxe genannten Anwendung wird ein besonders hoher Selektionsdruck auf die in der Stallung vorhandenen Bakterienstämme hervorgerufen, der nur die wenigen (durch natürliche Mutation normalerweise vorhandenen) resistenten Erreger überleben lässt. Alle empfindlichen Mikroorganismen werden aber abgetötet. Die verbleibenden Erreger bilden dann den resistenten Stamm, wenn sie nicht als Restinfektion durch die Immunreaktion des Tieres oder Menschen abgetötet werden. Dadurch kann das Antibiotikum gegen die bekannten Infektionen unwirksam werden. Resistente Bakterien können dann andere Organismen erreichen und zu erschwerten Krankheitsverläufen bis hin zu Therapieversagen führen. Dadurch haben sich in der Vergangenheit bereits erhöhte Resistenzen gegen Antibiotika bei Tieren und Menschen ereignet. Hauptsächlich gefährdet sind Arbeiter in Schweine- und Geflügelbetrieben.^[13] In den USA wird schätzungsweise mindestens dieselbe Menge Antibiotika an Tiere verabreicht, wie an Menschen. Antibiotika resistente Salmonella-, Campylobacter- und Escherichia coli-Stämme, die humanpathogen sind, werden mit steigender Häufigkeit in großen Geflügel- und Rinderproduktionsbetrieben nachgewiesen.^[14]

Andere Anwendungsgebiete

Antibiotika werden auch als Selektionsmittel in der Molekularbiologie verwendet. Beim Klonieren wird die Eigenschaft der Resistenz gegen ein bestimmtes Antibiotikum als Erkennungszeichen benutzt, ob ein Stamm ein bestimmtes Gen trägt, das man dem Bakterium einbauen möchte. Sowohl das neue Gen als auch die Resistenzinformationen sind auf einem Plasmid lokalisiert. Das Bakterium wird auf einem Medium vermehrt, welches das entsprechende Antibiotikum enthält. Dadurch wird auch ein späterer Verlust des Plasmids signalisiert, da bei dessen Verlust auch die Resistenz verloren geht und das Bakterium auf dem Medium stirbt.

Systematik antibakteriell wirksamer Antibiotika nach Wirkprinzip

Angriffspunkte der Antibiotika bei Bakterien

Zellwandsynthesehemmer

• β-Lactam-Antibiotika:
  • Carbapeneme: Imipenem, Meropenem, Ertapenem
  • Cephalosporine
  • Monobactame: Aztreonam
  • Penicilline: Penicillin G (Benzylpenicillin), Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)
    • Acylaminopenicilline: Piperacillin, Mezlocillin
    • Aminopenicilline: Ampicillin, Amoxicillin
    • Isoxazolylpenicilline: Flucloxacillin, Methicillin, Oxacillin
  • β-Lactamase-Hemmer: Clavulansäure, Sulbactam, Tazobactam
  • Sultamicillin
• Fosfomycin
• Glycopeptide: Teicoplanin, Vancomycin
• Polypeptide: Bacitracin, Colistin, Gramicidin, Polymyxin B, Tyrothricin

Hemmer der Proteinbiosynthese am Ribosom

• Aminoglykoside: Amikacin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Streptomycin, Tobramycin
• Chloramphenicol
• Fusidinsäure
• Ketolide: Cethromycin, Narbomycin, Telithromycin
• Lincosamide: Clindamycin, Lincomycin
• Lipopeptide: Daptomycin
• Streptogramine: Dalfopristin, Quinupristin
• Makrolide: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin
• Oxazolidinone: Linezolid
• Tetracycline: Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin
• Glycylcycline: Tigecyclin

Gyrase-Hemmer (Hemmer der DNA-Replikation)

• Fluorchinolone:

Generation 1: Norfloxacin

Generation 2: Ciprofloxacin, Enoxacin, Ofloxacin

Generation 3: Levofloxacin

Generation 4: Moxifloxacin

• Nitroimidazole: Metronidazol, Tinidazol
• Aminocumarine

Folsäureantagonisten

• Sulfonamide: Sulfadiazin, Sulfadoxin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin
• Diaminopyrimidine: Pyrimethamin, Trimethoprim

Ansamycine (Hemmer der bakteriellen RNA-Polymerase)

• Rifampicin

Hemmer des Stoffwechselwegs

• Fosmidomycin

Forschung

Die Zahl der jährlich neu auf den Markt kommenden Antibiotika geht kontinuierlich zurück. Dies ist als bedenklich anzusehen vor dem Hintergrund, dass andererseits Antibiotikaresistenzen ständig zunehmen. Zusätzlich zu den bereits seit etlichen Jahren bekannten Resistenzen von gram-positiven Bakterien (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, MRSA, Vancomycin-resistenter Staphylococcus aureus, VRSA, Vancomycin-resistente Enterokokken, VRE) werden jüngst auch zunehmend Resistenzen bei gram-negativen Erregern gegen etwa β-Lactam-Antibiotika (NDM-1-bildende Bakterien) beobachtet.^[15] Problematisch sind ferner Multiresistenzen (multi drug resistance, MDR) bei Mykobakterien, den Erregern der immer noch weit verbreitet auftretenden Tuberkulose. Durch die weltweite Mobilität von Menschen und Tieren wird die Verbreitung von Resistenzen gefördert.

Neben der Weiterentwicklung bekannter Substanzklassen mit bekannten Wirkprinzipien, die den Großteil der in den letzten Jahrzehnten erfolgten Markteinführungen ausmachen, wird daher auch die Entwicklung von Substanzen mit neuartigen Angriffspunkten als erforderlich angesehen. Neben den bisher vorherrschendem Targets (Zellwandsynthese, ribosomale Proteinsynthese, DNA-Replikation, Folsäuresynthese) könnten etwa

• an der Aminosäurensynthese beteiligte Enzyme
• die bakteriellen Fettsäurebiosynthese
• Proteine, die eine Rolle bei der Interaktion zwischen Wirt und Erreger spielen
• Proteine, die zur Persistenz der Bakterien bzw. zu deren Überleben beitragen

als zusätzliche Angriffspunkte verstärkt von Bedeutung werden. Ebenso gewinnt die Ausweitung der Suche nach neuen Molekülen auf ökologische Nischen und die Genome von Mikroorganismen, insbesondere auch nicht kultivierter (Metagenom), an Bedeutung. Eine innovative Strategie stellt die Hemmung pathogener Erreger dar, ohne sie abzutöten. Dadurch entfällt der Selektionsdruck, der zur Verbreitung einer Resistenz beiträgt.

Einige neue Stoffe bzw. Stoffgruppen und Wirkprinzipien wurden in der jüngeren Vergangenheit aus der präklinischen Forschung beschrieben: Plectasin beispielsweise, das aus der Gruppe der bei Pilzen, Tieren und Pflanzen verbreiteten sogenannten Defensine stammt und nicht nur die bakterielle Zellwandsynthese stört, sondern auch das Immunsystem des Wirts stimulieren soll;^[16][17][18] Platensimycin und Platencin, zwei aus dem Bodenbakterium Streptomyces platensis isolierte Stoffe, die selektiv die bakterielle Lipid-Biosynthese inhibieren; die neuartigen RNA-Polymerase-Hemmer Myxopyronin, Corallopyronin und Ripostatin;^[19] die MTAN-Inhibitoren, die in das Quorum sensing eingreifen und die Fähigkeit bestimmter Bakterien unterdrücken schützende Biofilme zu bilden;^[20] Closthioamid, ein strukturell ungewöhnliches Molekül mit zahlreiche Schwefelatomen, das vom anaeroben Bodenbakterium Clostridium cellulolyticum gebildet wird und gegen multiresistente Krankheitserreger aktiv ist;^[21] das Triclosan-Derivat PT70, das die Mykolsäuresynthese der Mykobakterien hemmt.^[22]

Hilfe bei Infektionen mit resistenten Bakterien verspricht ferner die Therapie mit Bakteriophagen – hochspezialisierten Viren, welche Bakterien als Wirtszellen nutzen. Derzeit arbeiten verschiedene Pharmaunternehmen an der Zulassung der Phagentherapie.^[23]

Noch in der Phase der Grundlagenforschung befinden sich erst vor kurzem entdeckte und antibiotisch wirksame Acyldepsipeptide (ADEPs). Im Gegensatz zu bisherigen Antibiotika hemmen die ADEPs nicht bestimmte Reaktionen in Bakterienzellen, sondern setzen dort eine spezielle Kontrollfunktion außer Kraft. Die neuartigen Wirkstoffe haben als Zielmolekül eine ClpP-Protease, ein Proteine-zerschneidendes Enzym. Normalerweise bewirkt diese spezielle Protease über einen strikt kontrollierten Prozess das Recycling von defekten Bakterienproteinen. Wird dieser Kontrollprozess durch die ADEPs unterbunden, baut die ClpP-Protease auch gesunde und für den Stoffwechsel des Bakteriums lebenswichtige Proteine ab, zu denen auch das für die Zellteilung wichtige FtsZ-Protein gehört. Die Bakterien können sich somit nicht mehr teilen und sterben ab. Mit der neuen Wirkstoffgruppe der ADEPs erhoffen sich die Forscher ein neuartiges, breit wirksames Antibiotikum, das auch in der Lage wäre, selbst bei multiresistenten Bakterien deren Resistenzen zu umgehen. ^[24]

Kritik

Die Wirksamkeit von Antibiotika steht außer Frage und ist in vielen Fällen lebensrettend. Der organisierte Einsatz von Antibiotika zur Krankheitsvorbeugung und Leistungssteigerung in der Tiermast wird von Medizinern abgelehnt. Der unkritische Einsatz von Antibiotika bei viral bedingten Infektionen und Entzündungen der oberen Atemwege oder z.B. der Nasennebenhöhlen ist aufgrund der Wirkungslosigkeit von Antibiotika gegenüber Viren in der Regel sinnlos und kann verstärkt zur Resistenzentwicklung von Bakterien beitragen. Aus diesen und weiteren Gründen muss die Indikation für jede Antibiotikatherapie individuell entschieden und verantwortungsvoll gestellt werden. Dies wird im englischen Sprachraum auch als „antibiotic stewardship“ bezeichnet.

Rückstände in der Umwelt

Eintragsquellen von Arzneimitteln und Arzneimittelrückständen in die Umwelt

Antibiotika-resistente Bakterien werden in großen Mengen über Gülle und Mistausbringung aus der Intensivtierhaltung direkt in der Umwelt freigesetzt. Daneben werden auch durch direkten Stoffeintrag Antibiotika selbst in die Umwelt eingetragen. Dort entfalten sie eine biologische Wirkung und könnten auch dort noch eine Zunahme Antibiotika-resistenter Bakterien bewirken. Neuere Studien belegen einen starken Anstieg multiresistenter Bakterien in der Umwelt. Der Weg der resistenten Erreger zurück zum Menschen ist überall dort möglich, wo Kontakt zu fäkal verunreinigten Wasser wie Badegewässer besteht. Wissenschaftler fordern, den Eintrag von Antibiotika aus der Tierhaltung zu verringern.^[25]

Literatur

• Ursula Theuretzbacher: Mikrobiologie im klinischen Alltag. Erreger, Diagnostik, Therapie. Kohlhammer, Stuttgart 1999/2005 (2. Auflage) ISBN 3-17-016665-4
• Claus Simon, Wolfgang Stille: Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis. Schattauer, Stuttgart 1985, ISBN 3-7945-1970-1
• Wolfgang Stille, Hans-Reinhard Brodt, Andreas H. Groll, Gudrun Just-Nübling: Antibiotika-Therapie. Schattauer, Stuttgart 2006 (1. Nachdruck der 11. Auflage), ISBN 3-7945-2160-9
• Peter Heisig: Was ist neu an Ketoliden und Oxazolidinonen? Wirkungs- und Resistenzmechanismen. In: Pharmazie in unserer Zeit 33(1), S. 10-19 (2004), ISSN 0048-3664
• Radka Alexy, Klaus Kümmerer: Antibiotika in der Umwelt. KA-Abwasser, Abfall 52(5), S. 563-571 (2005), ISSN 1616-430X
• M. Grote, C. Schwake-Anduschus, H. Stevens, R. Michel, T. Betsche and M. Freitag: Antibiotika-Aufnahme von Nutzpflanzen aus Gülle-gedüngten Böden – Ergebnisse eines Modellversuchs; Zeitschrift Journal für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit; Volume 1, Number 1 / Februar 2006; Verlag Birkhäuser Basel, ISSN 1661-5751 (Print) 1661-5867 (Online)

Weblinks

 Commons: Antibiotikum – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

 Wiktionary: Antibiotikum – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

• C. T. Walsh, M. A. Fischbach: Antibiotika: Neue Strategien gegen Superkeime. Spektrum der Wissenschaft 4/10 (April 2010). online einsehbar bei schattenblick.de.
• gesundzuhause.de, Infos von Prof. Daschner zum Thema Antibiotika-Resistenz
• Übersichtsartikel: Antibiotika und Antibiotikaresistenzen (FLUGS-Fachinformationsdienst am Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt) (PDF-Datei; 4,10 MB)
• BURDEN of Resistance and Disease in European Nations – Die Bestimmung der finanziellen Bürde von Antibiotikaresistenz in Europa
• SARI – Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der bakteriellen Resistenzen auf Intensivstationen
• Wikibooks : Antibiotika

Einzelnachweise

1. ↑ Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th ed, p. 94
2. ↑ ^{a b c} E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, P. Ruth, M.Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X, S. 794
3. ↑ Roche-online Lexikon Medizin
4. ↑ nach: W. Köhler, H. J. Eggers, B. Fleischer: Medizinische Mikrobiologie. 8. Auflage (2001), Elsevier, München, S. 200
5. ↑ J.-M. Schröder: Körpereigene Antibiotika schützen Haut und Schleimhaut, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 16 vom 19. April 2010
6. ↑ F. von Nussbaum, M. Brands, B. Hinzen, S. Weigand, D. Häbich, Angew. Chem. 2006, 118, 5194–5254; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5072–5129. Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie – Exodus oder Renaissance? PMID 16881035
7. ↑ http://www.dradio.de/dlf/sendungen/forschak/1062642/
8. ↑ paradisi.de: Kein Kaffee bei Antibiotika-Einnahme, Zugriff am 5. Mai 2011
9. ↑ apotheken-umschau
10. ↑ heise.de: Mediziner warnen vor einem „Post-Antibiotika-Zeitalter“
11. ↑ Lebensmittelsicherheit und Lebensmittelintoleranzen, Europäisches Informationszentrum für Lebensmittel (EUFIC)
12. ↑ SR 910.1 Bundesgesetz über die Landwirtschaft, Art. 160, Abs. 8
13. ↑ Gilchrist, M., Greko, C., Wallinga, D., Beran, G., Riley, D., Thorne, P. (2007): The Potential Role of Concentrated Animal Feeding Operations in Infectious Disease Epidemics and Antibiotic Resistance. Environmental Health Perspectives, Vol. 115, No. 2.
14. ↑ David Tilman, Kenneth G. Cassman, Pamela A. Matson, Rosamond Naylor & Stephen Polasky: Agricultural sustainability and intensive production practices, Nature 418, 671-677 (8. August 2002), doi:10.1038/nature01014
15. ↑ U. Holzgrabe, J. Schmitz: Neue Antibiotika. Den Vorsprung wahren. Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 50/2009. Online-Version
16. ↑ Novozymes reveals knowledge on new antibiotic against resistant bacteria. Novozymes (28. Mai 2010). Abgerufen am 27. Juni 2011.
17. ↑ Per H. Mygind1, Rikke L. Fischer et al.: Plectasin is a peptide antibiotic with therapeutic potential from a saprophytic fungu. Nature 437, vol 7061, 2005, S. 975–80 doi:10.1038/nature04051
18. ↑ Plectasin NZ2114 – Novel Microbial Agent. Drug Development Technology. Abgerufen am 28. Mai 2010.
19. ↑ Neuartige Antibiotika überlisten Resistenz, biotechnologie.de, 22. Oktober 2008.
20. ↑ Neue Antibiotika: Bakterien ohne Schutzschild, Pharmazeutische Zeitung; PZ-Nachrichten, 17. März 2009.
21. ↑ Neues Antibiotikum gegen multiresistente Keime entdeckt, vetline.de, 22. April 2010.
22. ↑ Hochwirksamer Hemmstoff hält Tuberkulose in Schach, biotechnologie.de, 28. Juni 2010.
23. ↑ http://www.handelsblatt.com/technologie/medizin/aerzte-schicken-viren-auf-toedliche-mission;2027713
24. ↑ Peter Sass et al.: Antibiotic acyldepsipeptides activate ClpP peptidase to degrade the cell division protein FtsZ. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, doi:10.1073/pnas.1110385108
25. ↑ I. Feuerpfeil, J. López-Pila, R. Schmidt, E. Schneider und R. Szewzyk: Antibiotikaresistente Bakterien und Antibiotika in der Umwelt. In: Bundesgesundheitsblatt. 42, Nr. 1, 199, S. 37-50, doi:10.1007/s001030050057.

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