- Raf (Protein)
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Raf (Protein) —
Masse/Länge Primärstruktur 606/765/648 Aminosäuren (A-Raf/B-Raf/C-Raf) Kofaktor 2 Zn2+ Bezeichner Gen-Name(n) ARAF, BRAF, RAF1 Enzymklassifikation EC, Kategorie 2.7.11.1 Proteinkinase Reaktionsart Phosphorylierung Substrat ATP + Protein Produkte ADP + Proteinphosphat Bei den Raf-Proteinen (rapidly growing fibrosarcoma or rat fibrosarcoma) handelt es sich um eine Familie von Proteinkinasen, welche die Isoformen A-Raf, B-Raf und C-Raf (oder Raf-1) umfasst und zu den Serin/Threonin-Proteinkinasen der heterogenen Klasse EC 2.7.11.1 gehört. Sie spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Signalweg und Ras-Raf-Signalweg.
Inhaltsverzeichnis
Vorkommen und Funktion
C-Raf kommt in allen Geweben von Säugetieren vor. B-Raf wird bei Säugetieren vor allem in neuronalem Gewebe und in den Hoden exprimiert, währenddessen A-Raf vor allem im urogenitalen Gewebe vorkommt.
Die Raf spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Signalweg, indem sie als MAP-3K (MAP-Kinase-Kinase-Kinase) agieren und spezifisch MEK-1 und MEK-2 aktivieren. Es wurde gezeigt, dass alle drei Isoformen in der Lage sind, MEK-1 und MEK-2 direkt zu phosphorylieren, als auch, dass sie wahrscheinlich die einzigen MEK-1-/MEK-2-spezifischen Kinasen sind (Experimente mit Drosophila melanogaster und C. elegans). Die Regulation erfolgt wahrscheinlich - auch in Abhängigkeit von den einzelnen Isoformen - durch das kleine G-Protein Ras, welches in seiner aktiven, GTP-gebunden Form vorliegen muss.[1]
C-Raf
Vom C-Raf, auch Raf-1 genannt, wird vermutet, dass seine Aktivität in Abhängigkeit von Interaktionen mit anderen Proteinen, Phosphorylierung an Serin-, Threonin- und Tyrosin-Resten sowie der Lokalisation in der Zelle graduell reguliert werden kann. Wichtig für die Aktivierung ist dabei vor allem eine Bindung zu Ras. Dagegen kann C-Raf möglicherweise von spezifischen 14-3-3-Proteinen deaktiviert werden, indem diese an das phosphorylierte Serin des C-Raf binden. Die Phosphorylierung selbst erfolgt durch verschiedene Kinasen (u. a. c-Src, Proteinkinase C, PAK und Proteinkinase B).[2]
B-Raf
Kürzlich wurde B-Raf als potentes Onkogen identifiziert (insbesondere in Multiplem Myelom). Manche Daten deuten darauf hin, dass die Mutation in B-Raf früh in der Entwicklung eines Tumors geschieht, auch wenn eine alleinige Mutation in B-Raf nicht ausreicht, um aus einer normalen Zelle eine Krebszelle zu generieren.[3] Im Unterschied zu C-Raf kann B-Raf auch durch Rap1 (ras-related proteine) aktiviert werden, was u. U. sogar der dominante Mechanismus sein könnte. Diesem Unterschied liegen wahrscheinlich die unterschiedlichen CRD (Cystein-reiche Domänen) zugrunde.[2]
Struktur
Alle drei Isoformen besitzen jeweils drei stark konservierte Regionen (CR1, CR2 und CR3). Die ersten beiden Regionen regulieren wahrscheinlich die katalytische Aktivität der Raf, während die Kinaseaktivität in der Region CR3 zu lokalisieren ist. Die Bindung an Ras geschieht an der CR1-Domäne.[2]
Literatur
- Marais R, Marshall CJ: Control of the ERK MAP kinase cascade by Ras and Raf. In: Cancer Surv.. 27, 1996, S. 101–25. PMID 8909797.
- Mercer KE, Pritchard CA: Raf proteins and cancer: B-Raf is identified as a mutational target. In: Biochim. Biophys. Acta. 1653, Nr. 1, Juni 2003, S. 25–40. PMID 12781369.
Einzelnachweise
- ↑ Avruch J, Khokhlatchev A, Kyriakis JM, Luo Z, Tzivion G, Vavvas D, Zhang XF: Ras activation of the Raf kinase: tyrosine kinase recruitment of the MAP kinase cascade. Recent Prog Horm Res. 2001;56:127-55; PMID 11237210
- ↑ a b c Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, Xu BE, Karandikar M, Berman K, Cobb MH: Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocr Rev. 2001 Apr;22(2):153-83.; PMID 11294822
- ↑ M. J. Garnett, R. Marais: Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. In: Cancer cell Band 6, Nummer 4, Oktober 2004, S. 313–319, ISSN 1535-6108. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.022. PMID 15488754. (Review).
Weblinks
- Charalambous/reactome: RAF activation
- Charalambous/reactome: RAF phosphorylates MEK
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