Tyrosinkinase KIT

Tyrosinkinase KIT
Oberflächemodell der Interaktion von c-Kit (grau) mit seinem Liganden (grün) nach PDB 2E9W
Masse/Länge Primärstruktur	976 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Homodimer
Bezeichner
Gen-Name(n)	KIT;c-Kit; CD117; SCFR
Externe IDs	OMIM: 164920 UniProt: P10721   MGI: 96677
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	2.7.10.1  Tyrosinkinase
Reaktionsart	Autophosphorylierung
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Bilateria

Die Tyrosinkinase KIT (auch: CD117, c-Kit oder Stammzellfaktor-Rezeptor) ist ein in der Zellmembran verschiedener Körperzellen vorkommendes Protein aus der Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Dieses Protein ist das Genprodukt des Protoonkogens c-kit, d. h. einer Vorstufe eines potenziell krebsauslösenden Genprodukts und wurde 1987 durch Axel Ullrich und Mitarbeiter als Homolog des viralen Onkogens v-Kit entdeckt^[1]. c-Kit wird insbesondere in hämatopoetischen Stammzellen gebildet, kommt aber auch in einer Reihe von anderen Zelllinien, wie beispielsweise multipotenten (MPPs) und myeloischen Vorläuferzellen (CMPs) vor. Als Rezeptorprotein kann c-Kit durch seinen Liganden, dem Stammzellfaktor (SCF), aktiviert werden. c-Kit spielt eine entscheidende Rolle bei der Proliferation und Differenzierung von Stammzellen und ist somit von großer Bedeutung für die Hämatopoese und Angiogenese und spielt eine wichtige Rolle bei der Pigmentierung der Haut, der Darmfunktion und der Spermatogenese. Durch Mutationen dauerhaft aktivierter c-Kit spielt eine Rolle bei verschiedenen Krebsformen, insbesondere Keimzelltumoren, Melanome und Leukämien. Die klinische Wirksamkeit des Krebstherapeutikums Imatinib wird zum Teil auf seine c-Kit-Tyrosinkinase-hemmende Wirkung zurückgeführt. c-Kit inaktivierende Mutationen führen bei homozygoten Trägern in der Regel zum Tod bereits in der Embryonalphase oder können bei Heterozygoten Fertilitätsstörungen, Leuzismus und Scheckungen hervorrufen.

Auch bei Insekten spielt c-Kit in der Spermatogenese eine Rolle.^[2][3]

Biochemie

Struktur

c-Kit ist ein die Zellmembran durchspannendes Protein (Transmembranprotein) mit einer molaren Masse von etwa 110 kDa, das durch ein Gen auf dem Chromosom 4 Genlocus q11-q12 codiert wird . Sein extrazellulärer Teil besteht aus 5 Immunglobulin-ähnlichen Domänen, die an der Bindung seines Liganden, dem Stammzellfaktor, beteiligt sind. Wie verwandte Rezeptor-Tyrosinkinasen besteht der transmembranäre Teil von c-Kit aus einer einzelnen Helix. Der intrazelluläre Teil von c-Kit trägt eine zweiteilige Kinasedomäne, die für die Signaltransduktion verantwortlich ist.

Aktivierung

Wie für viele Rezeptor-Tyrosinkinasen typisch, so induziert auch im Fall von c-Kit eine Anbindung seines Liganden in dimerer Form eine Dimerisierung des Rezeptors^[4]. c-Kit besitzt eine intrinsische Kinasefunktion und als Folge der Dimerisierung von c-Kit kann eine Autophosphorylierung durch eine gegenseitige Phosphorylierung von Tyrosingruppen der intrazellulären Domänen beobachtet werden. Der phosphorylierte und somit aktivierte Rezeptor dient als Bindungsstelle für weitere Signaltransduktionsmoleküle, die eine Phosphotyrosinbindungsstelle oder eine SH2-Domäne besitzen. Dazu zählen beispielsweise die Kinasen der Src-Familie, die Januskinase JAK2 und die Phosphoinositid-3-Kinasen, welche ihrerseits eine Vielzahl an Signaltransduktionswegen aktivieren können.

Weiterführende Literatur

• Lennartsson J., Jelacic T., Linnekin D., Shivakrupa R. (2005). Normal and oncogenic forms of the receptor tyrosine kinase kit. Stem Cells 23:16-43.

Quellen

1. ↑ Yarden Y, Kuang WJ, Yang-Feng T, et al: Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand. In: The EMBO journal. 6, Nr. 11, November 1987, S. 3341–51. PMID 2448137. Volltext bei PMC: 553789.
2. ↑ ZHAO, ZHUO; LÜ, SHU-MIN; XI, GENG-SI: Temporal expression of c-kit in spermatogenesis of two grasshopper species Insect Science, Volume 13, Number 6, December 2006 , pp. 445-450(6) DOI 10.1111/j.1744-7917.2006.00114.x
3. ↑ Zhuo ZHAO, Geng-si XI: The Special Expression and Comparison of the c-kit Protein in Spermatogenesis of Three Species of Locusts of Arcypteridae. Agricultural Sciences in China, Volume 6, Issue 7, July 2007, Pages 825-831. DOI 10.1016/S1671-2927(07)60118-7
4. ↑ Philo JS, Wen J, Wypych J, Schwartz MG, Mendiaz EA, Langley KE: Human stem cell factor dimer forms a complex with two molecules of the extracellular domain of its receptor, Kit. In: The Journal of biological chemistry. 271, Nr. 12, März 1996, S. 6895–902. PMID 8636116.