Leukämie

Klassifikation nach ICD-10
C90.1	Plasmazellenleukämie
C91	Lymphatische Leukämie
C92	Myeloische Leukämie
C93	Monozytenleukämie
C94, C95	Sonstige Leukämien
ICD-10 online (WHO-Version 2011)

Erstbeschreibung einer Leukämie durch Rudolf Virchow 1845.

Die Leukämie oder Hyperleukozytose (griechisch λευχαιμία leuchaimia, von altgriechisch λευκός leukós „weiß“ und αἷμα haima „das Blut“), mitunter auch als Blutkrebs oder Leukose bezeichnet, ist eine Erkrankung des blutbildenden Systems. Sie wurde 1845 erstmals von Rudolf Virchow beschrieben, der auch den Namen geprägt hat.

Leukämien zeichnen sich durch stark vermehrte Bildung von weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und vor allem ihrer funktionsuntüchtigen Vorstufen aus. Diese Leukämiezellen breiten sich im Knochenmark aus, verdrängen dort die übliche Blutbildung und treten in der Regel auch stark vermehrt im peripheren Blut auf. Sie können Leber, Milz, Lymphknoten und weitere Organe infiltrieren und dadurch ihre Funktion beeinträchtigen. Durch die Störung der Blutbildung kommt es zur Verminderung der normalen Blutbestandteile. Es entsteht eine Anämie durch Mangel an Sauerstoff transportierenden roten Blutkörperchen (Erythrozyten), ein Mangel an blutungsstillenden Blutplättchen (Thrombozyten) und ein Mangel an funktionstüchtigen weißen Blutkörperchen (Leukozyten).

In Abhängigkeit vom Verlauf unterscheidet man akute und chronische Leukämien (vgl. Krankheitsverlauf). Akute Leukämien sind lebensbedrohliche Erkrankungen, die unbehandelt in wenigen Wochen bis Monaten zum Tode führen. Chronische Leukämien verlaufen meist über mehrere Jahre und sind im Anfangsstadium häufig symptomarm.

Symptome

Chronische Leukämie

Chronische Leukämien werden oft zufällig durch eine Routineuntersuchung festgestellt und beginnen meist schleichend. Als erste Anzeichen können allgemeine Krankheitssymptome wie Unwohlsein und Ermüdung, Leistungsminderung, aber auch Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust genannt werden. Auftreten können weiterhin Milz- und Lymphknotenschwellungen sowie Juckreiz, Ausschläge und Infektionen.

Akute Leukämie

Es gibt sehr vielfältige Symptome für eine akute Leukämie. Oft können diese aus völliger Gesundheit heraus entstehen und äußern sich wie ein schweres Krankheitsbild, z. B. treten Blässe, Schwäche, Blutungsneigung mit spontanen blauen Flecken oder nach Bagatelltraumen und Petechien, auf. Eine Anfälligkeit für Infektionen mit Fieber sowie geschwollene Lymphknoten, Milz- und Lebervergrößerung und manchmal Knochenschmerzen sind ebenfalls charakteristisch. In vielen Fällen klagen die Patienten auch über gehäuftes Nasenbluten und Gingivitis. Weitere Symptome sind Gewichts- und Appetitverlust, Müdigkeit und Nachtschweiß.

Wichtig ist, dass keines dieser Symptome charakteristisch für eine chronische bzw. akute Leukämie ist, denn sämtliche der genannten Beschwerden bzw. Störungen können auch bei anderen Erkrankungen vorkommen! ^[1]

Klassifikation und Diagnostik

Die Klassifikation der Leukämien basiert auf morphologischen und immunologischen Eigenschaften der Leukämiezellen. In den letzten Jahren gewinnen auch zunehmend zytogenetische und molekularbiologische Merkmale an Bedeutung. Je nach beteiligtem Zelltyp unterscheidet man zunächst myeloische von lymphatischen Leukämien. Myeloische Leukämien gehen von den Vorläuferzellen der Granulozyten, im weiteren Sinne auch der Erythrozyten und Thrombozyten aus, lymphatische Leukämien betreffen die Lymphozyten und ihre Vorläuferzellen.

Die wichtigsten Leukämieformen:

• akute myeloische Leukämie (AML)
• akute lymphatische Leukämie (ALL)
• chronische lymphatische Leukämie (CLL), gehört zu den niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen
• chronische myeloische Leukämie (CML), wird zu den chronischen myeloproliferativen Erkrankungen gezählt.

Die Verdachtsdiagnose ist häufig bereits aus dem Blutbild und Differentialblutbild zu stellen, die genaue Klassifikation erfordert aber meist eine Knochenmarkspunktion.

Altersspezifische Inzidenz der häufigsten Leukämiearten, Daten nach ^[2]

Seltenere mit der CML verwandte chronische myeloproliferative Erkrankungen, die aber nicht die Kriterien einer malignen Erkrankung erfüllen und daher nicht zu den Formen der Leukämie gezählt werden, sind die

• Polycythaemia vera (PV) – hier steht die Vermehrung der Erythrozyten im Blut im Vordergrund. Es sind meist auch die anderen Zellreihen, also die Leukozyten und die Thrombozyten betroffen – und die
• essentielle Thrombozythämie (ET) – hier steht die Vermehrung der Blutplättchen und deren eventuell eingeschränkte Funktion im Vordergrund.

Epidemiologie und Ursachen

Die einzelnen Leukämietypen weisen eine typische Altersverteilung auf. Die ALL ist die häufigste Leukämie bei Kindern und kommt bei Erwachsenen seltener vor. Die AML steht bei Kindern an zweiter Stelle und ist bei Erwachsenen die häufigste akute Leukämie mit einem Altersgipfel über 60 Jahren. Die CLL tritt bei Kindern praktisch niemals auf und ist eine typische Leukämieform des älteren Menschen. Die CML ist bei Erwachsenen wesentlich häufiger als bei Kindern.

Die Ursachen von Leukämien sind noch nicht geklärt. Gerade bei akuten Formen sind die Ursachen meist unklar und können nicht in einen kausalen Zusammenhang mit pathogenen Faktoren gebracht werden. Diskutiert werden die nachfolgenden potentiell auslösenden Faktoren:

• Chemikalien, zum Beispiel Benzol,
• vorangegangene Behandlung mit Zytostatika (insbesondere Alkylantien) aufgrund einer anderen Erkrankung (beispielsweise eines soliden Tumors),
• ionisierende Strahlung,
• diverse Viren,
• genetische Vorbelastung

Ursachen der Leukämie bei Kindern

In Deutschland erkranken jährlich 1800 Kinder neu an Krebs, davon rund ein Drittel an Leukämie [UICC]. Auch hier sind die Ursachen weitgehend unbekannt.

Eine Fallkontrollstudie zeigte ein etwa zwanzigfach erhöhtes Leukämierisiko für Patienten mit einem Down-Syndrom im Vergleich zur Normalbevölkerung.^[3]

Es gibt Hinweise, dass Umweltfaktoren (ionisierende sowie nichtionisierende Strahlung sowie Pestizide) potenzielle Risikofaktoren sein können und ein "gut trainiertes kindliches Immunsystem" (Zitat von ^[4]) einen schützenden Effekt hat.^[4] Bei einer Untersuchung von Kindern der Stadt Basra im Südirak wurde ein Anstieg der Leukämierate um rund das Doppelte von 1993 bis 2007 festgestellt. Als mögliche Auslöser kommen Benzolverbindungen durch brennende Ölfelder, improvisierte Tankstellen oder auch Geschosse aus abgereichertem Uran in Frage.^[5]

Weitere Schutz- und Risikofaktoren werden diskutiert.

Therapie

Grundlage der Behandlung von Leukämien ist die Therapie mit Zytostatika. Weitere Behandlungsprinzipien sind die Hochdosistherapie mit autologer Stammzellinfusion und die allogene Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation. Dazu wird ähnlich wie bei einer Bluttransfusion ein passender Knochenmarkspender benötigt. Untergeordnete Bedeutung hat die prophylaktische oder therapeutische Strahlentherapie. In den letzten Jahren haben sich neue Therapiemöglichkeiten durch die Anwendung von monoklonalen Antikörpern und neue spezifisch in die Krankheitsprozesse eingreifende Medikamente wie Imatinib und Dasatinib (zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren) bei der CML und der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL oder ATRA bei der Promyelozyten-Leukämie eröffnet. In der Therapie der Leukämien bestehen zwischen den einzelnen Formen erhebliche Unterschiede, die Einzelheiten der Therapie sind in den entsprechenden Artikeln dargestellt.

Leukämie bei Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21)

Die akute Megakaryoblastenleukämie (Akute myeloische Leukämie, megakaryoblastischer Subtyp / AMkL) ist die Form von Leukämie, die am häufigsten bei jüngeren Kindern mit Down-Syndrom (Trisomie 21) auftritt; ihr Risiko an Leukämie zu erkranken, ist gegenüber dem Durchschnitt um das 20-fache erhöht, was eine Auftretenshäufigkeit von 1:100 bedeutet. Im Gegensatz zu nicht betroffenen Kindern sprechen Kinder mit zusätzlichem Erbmaterial des 21. Chromosoms jedoch meist besser auf eine Behandlung mittels Chemotherapie an, ihre Heilungs- und Überlebenschancen sind deutlich höher und Rückfälle seltener. Bei einer Studie wurde herausgefunden, dass für dieses Phänomen offenbar eine bestimmte Genmutation, die sogenannte GATA1-Mutation, verantwortlich ist, genauer gesagt das 40-kDA GATA1 Protein. Es bedingt eine verbesserte Wirksamkeit der Medikation. Jedoch liegt es wahrscheinlich ebenfalls an dieser Mutation, dass Kinder mit einer Trisomie 21 häufiger die Form von Leukämie bekommen, die durch die Mutation erfolgversprechender behandelt werden kann ^[6]. Abgesehen von dem erhöhten Leukämie-Risiko sind Menschen mit Down-Syndrom unterdurchschnittlich anfällig für andere Formen von Krebserkrankungen. In sechs unabhängig voneinander durchgeführten Studien konnte erwiesen werden, dass z. B. Neuroblastome, Nephroblastome, Unterleibskrebs, Brustkrebs, Magenkrebs und Darmkrebs sehr selten auftreten: „Verglichen nach Alter und Geschlecht ist die Wahrscheinlichkeit für eine Person mit Down-Syndrom, an irgendeiner Form von Gewebekrebs zu sterben, um 50 bis 100 Mal niedriger“ als üblich ^[7]. Zurückgeführt werden kann dies neben dem durch das zusätzliche Erbmaterial offenbar begünstigten Schutzmechanismus des Körpers auch darauf, dass die mit der Trisomie 21 zusammenhängende Disposition für insbesondere Leukämie bekannt ist und eine Erkrankung aufgrund häufigerer Arztbesuche (z. B. wegen der Anfälligkeit für Atemwegserkrankungen) oft in sehr frühen Stadien erkannt und behandelt werden kann. Darüber hinaus leben die meisten Menschen mit Down-Syndrom deutlich gesünder, insbesondere Alkohol und Nikotin werden selten aktiv konsumiert, was das Risiko, an Krebs zu erkranken, zusätzlich senkt.

Chromosomale Translokationen bei menschlichen Leukämien

Reziproke Translokationen sind für Leukämien und Lymphome typisch, bei soliden Tumoren die Ausnahme. Generell betrachtet sind Translokationen ein Charakteristikum von ca. drei Prozent aller Tumoren. Bei insgesamt 14000 verschiedenen karyotypischen Veränderungen bei Tumoren sind über 100 recurrente Translokationen beschrieben worden (Mitelman 91). Chromosomale Veränderungen bei hämatologischen Erkrankungen sind häufig und vielfältig. Ein tabellarischer Überblick soll zunächst einen Eindruck von der Vielfalt der Phänomene geben. Dabei werden zunächst Chromosomen-Translokationen und sodann Chromosomen-Deletionen angeführt. Der weitere Artikel gliedert sich in drei Teile. Zunächst werden die chromosomalen Veränderungen bei myeloischen Leukämien besprochen. Im darauffolgenden Abschnitt werden die lymphatischen Leukämien dargestellt und eine beispielhafte Bruchpunkt-Untersuchung vorgestellt. Zum Abschluss wird noch kurz auf das Burkitt-Lymphom eingegangen.

Oncogene bei Leukämien – Translokationen
Protein-Klasse	Oncogen	Translokation	Tumor	Häufigkeit
Tyrosin-Kinasen	c-abl/bcr	t(9;22)(q34;q11)	CML	95%
	c-abl/bcr	t(9;22)(q34;q11)	ALL	10%
	axl	t(;)(;)	CML	?%
TF	myc/Ig-Gene	t(8;14)(q24;q32)	BL	100%
			pre-B-ALL	10%
			T-ALL	10%
	E2A/PBX	t(1;19)(q23;p13)	pre-B-ALL	10%
	E2A/HLF	t(17;19)(q22;p13)	pre-B-ALL	10%
	Tal-1/TCR	t(1;14)(p32;q11)[8]	T-ALL	20%
	Tal-1/SIL	t(1;)(p32;)	T-ALL	20%
	Tal-2/TCR	t(7;9)(q35;p13)	T-ALL	10%
	Lyl-1/TCR	t(7;19)(q35;p13)	T-ALL	5%
	Ttg-1/TCR	t(11;14)(pls;q11)	T-ALL	10%
	Ttg-2/TCR	t(11;14)(p13;q11)[9]	T-ALL	-10%
HD-Gene:	Hox-11/TCR	t(10;14)(q24;q11)	T-ALL	7%
	HRX	t(11q23)	Multilinage	?%
Rezeptoren:	RARA/PML	t(15;17)(q21;q21)	PML	100%
bcl-Gene:	bcl-1/Ig	t(11;14)(q32;q21)	CentroCyt	30%
			CLL	3%
	bcl-2/Ig	t(14;18)(q13;q32)	Foll
			Diff	20%
			CLL	5%
	bcl-3/Ig	t(14;19)(q32;q13)	CLL
Andere:	DEK/CAN	t(6;9)(p23;q34)	AML/MDS
	SET/CAN	t(;)(;)	AML,MDS
	MLL	t(11q23)	AML,ALL
	TAN-1	t(7;9)(q34;q34.3)	T-ALL	42%
	AML-1	t(8;21) [10]	AML
	IL-3	t(5;14)(q31;q32) pre-B-ALL

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die chromosomalen Deletionen bei verschiedenen menschlichen Leukämien.

Oncogene bei Leukämien – Deletionen
Proteinklasse	Tumor	Häufigkeit
ras-Gene	AML	50%
	ALL	15%
	CML	5%
p53	CML	20%
	AML	3-7%
	pre B-ALL	2%
	T-ALL	2%
	BL	30%
	CLL	15%
RB-1	Ph1+-ALL	30%
	AML	3%
	AMML	25%
	T-ALL	20%
WT-1	AML	20%

Chromosomale Translokationen bei chronischer myeloischer Leukämie (CML)

Bei der chronischen myeloischen Leukämie kommt es in 95 Prozent aller bisher untersuchten Fälle durch eine chromosomale Translokation zu einer Fusion des c-abl Gens auf dem Chromosom 9q34 mit dem bcr-Gen auf dem Chromosom 22q11 mit dem Ergebnis eines alterierten Chromosoms, dem Philadelphia-Chromosom, und der Expression eines chimärischen Proteins, dem abl/bcr-Produkt, das in drei Varianten als p190, p210 und p230 vorkommt und Tyrosinkinaseaktivität aufweist. Das Fusionsprotein resultiert in einer konstitutiven Aktivierung der abl-Tyrosinkinase und stimuliert vielfältige Signalwege, z. B. p21 Ras, PI3 Kinase, Jun, myc.

Chromosomale Translokationen bei akuter myeloischer Leukämie (AML)

Bei den akuten myeloischen Leukämien findet sich eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen. Bei der AML finden sich in bis zu 50 Prozent der untersuchten Fälle Mutationen im N-ras Lokus, in ca. fünf Prozent der untersuchten Fälle Mutationen in p53, in weniger als drei Prozent der untersuchten Fälle Mutationen im RB-1 Gen und in ca. 20 Prozent Veränderungen im WT-1 Lokus. Vereinzelt sind Fusionen von SET/CAN, DEK/CAN, MLL und AML-1 Genen beschrieben worden. Im Folgenden werden die beteiligten Oncogene näher charakterisiert.

Chromosomale Translokationen bei anderen myeloischen Leukämien

Bei der akuten myelomonocytischen Leukämie (AMML) finden sich häufig Mutationen im RB-1 Lokus. Eine Besonderheit bei den AML stellt die Promyelozytenleukämie dar, bei der in 100 Prozent der untersuchten Fälle eine Translokation t(15;17) (q21;q21) beschrieben ist mit dem Ergebnis einer Fusion von PML und RARa. Das Humane Trithorax-Homolog findet sich auf dem Chromosom 11q23. Die HRX-Translokationen findet sich bei biphänotypischen Leukämien. Trithorax ist ALL-1.

Chromosomale Translokationen bei T-Zell-Leukämien

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über das Vorkommen von Translokationen bei akuten T-Zell-Leukämien.

Translokationen bei T-Zelleukämien
t(8;14)(q24;q11)	c-myc	8q24	TCR-alpha/delta	14q11
t(7;19)(q35;p13)	TCR-beta	7q35	Lyl-1	19p13
t(1;14)(p32;q11)	Tal-1(Scl,Tcl-5)	1p32	TCR-alpha/delta	14q11
t(7;9)(q35;q34)	TCR-beta	7q35	Tal-2	9q34
t(11;14)(pl5;q11)	Rhom-1(Ttg-1)	11p15	TCR-alpha/delta	14q11
t(11;14)(p13;q11)	Rhom-2(Ttg-2)	11p13	TCR-alpha/delta	14q11
t(7;11)(q35;p13)	TCR-beta	7q35	Rhom-2	11p13
t(10;14)(q24;q11)	Hox-11(Tcl-3)	10q24	TCR-alpha/delta	14q11
t(7;10)(q35;q24)	TCR-beta	7q35	Hox-11	10q24
t(7;9)(q34;q34.3)	TCR-beta	7q34	Tan-1	9q34.3

Interessanterweise sind alle betroffenen proto-oncogene Transkriptionsfaktoren: c-myc, Lyl-1, Tal-1,2 sind helix-loop-helix-Proteine; Rhom-1,2 (Ttg-1,2) sind LIM-Domaine-Proteine, Hox-11 (Tcl-3) ist ein Homeoboxgen und Tan-1 ein notch-Homolog. Involviert sind jeweils immer TCR-beta oder TCR-alpha/delta. Vergleichsweise konsistente Mutationen in T-ALLs finden sich auch bei p53 Jonveaux und im RB-Lokus Ahuja und Ginsberg allerdings ohne Translokationen in den Bereich rearrangierender Loci. Untersucht man die verschiedenen Loci, so findet man folgende Verteilung der translocierenden Regionen.

In die TCR-alpha/delta-Region = 14q11 translocieren:

Chromosomale Lokalisation TCR-alpha/delta-translocierender Oncogene
c-myc	8q24
Tal-1	1p32
Rhom-1	11p15
Rhom-2	11p13
Hox-11	10q24

In die TCR-beta-Region = 7q35 translocieren:

Chromosomale Lokalisation TCR-beta-translocierender Oncogene
Lyl-1	19p13
Tal-2	9q34
Rhom-2	11p13
Hox-11	10q24
Tan-1	9q34.3

Die aufgelisteten Translokationen bei T-ALL haben eine Reihe von Gemeinsamkeiten. Es sind jeweils zwei typische codierende Regionen betroffen: TCR-Gene und Transkriptionsfaktoren. Stets ist das betroffene Allel des TCR als Strukturgen zerstört und das betroffene Allel des Transkriptionsfaktors als Strukturgen intakt, in seiner Regulation aber gestört. Meistens sind die betroffenen Transkriptionsfaktoren zelllinienfremde Gene. Üblicherweise wird ihre Funktion im Rahmen der Zelldifferenzierung vermutet. Im Bereich von 11p13 sind die Bruchpunkte unabhängig vom translocierenden Partnerchromosom in einem kleinen Bereich geclustert. Außerdem finden die Translokationen bei unreifen Zellen statt, so dass man schlussfolgern muss, dass eine aberrante Expression von an der Zelldifferenzierung von nichtlymphatischem Gewebe beteiligten Transkriptionsfaktoren in primitivem lymphoiden Gewebe einen wesentlichen Anteil an der malignen Transformation haben kann.

Einzelnachweise

1. ↑ Symptome und Warnzeichen bei Leukämie des Krebsinformationsdienstes, abgerufen am 20. Februar 2011.
2. ↑ seer.cancer.gov Portal hier online - siehe u. a.: pdf
3. ↑ Ross J. A., u. a.: Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome., Pediatr Blood Cancer. 2005 Jan;44(1):8-12, hier online
4. ↑ ^{a b} Deutsches Ärzteblatt: Archiv "Ursachen von Leukämien im Kindesalter: Resümee einer Fallkontrollstudie des Deutschen Kinderkrebsregisters" (23. September 2005)
5. ↑ Amy Hagopian, Riyadh Lafta, Jenan Hassan, Scott Davis, Dana Mirick, Tim Takaro : Trends in Childhood Leukemia in Basrah, Iraq, 1993–2007, Am J of Public Health ; Abstract der Studie im html-Format ; zuletzt abgerufen am 19. Februar 2010
6. ↑ Journal of the National Cancer Institute, Februar 2005, Seite 226ff
7. ↑ Zeitschrift Leben mit Down Syndrom, HG: Deutsches Down-Syndrom InfoCenter, Nr. 49, 2005, Seite 20
8. ↑ atlasgeneticsoncology.org: t(1;7)(p32;q34), t(1;14)(p32;q11), 1p32 rearrangements, hier online
9. ↑ atlasgeneticsoncology.org: t(11;14)(p13;q11), [atlasgeneticsoncology.org/Anomalies/t1114ID1070.html hier online]
10. ↑ orpha.net: ORPHA102724, hier online

Siehe auch

• Myelodysplastisches Syndrom
• Leukämiecluster
• Aktion Knochenmarkspende Bayern
• Deutsche Knochenmarkspenderdatei

Literatur

• Michael Begemann; Monika Begemann-Deppe: Leben mit Leukämie. Trias, Stuttgart 2000, ISBN 3-89373-568-2 (Ratgeber)
• Hermann Delbrück: Chronische Leukämien. Rat und Hilfe für Betroffene und Angehörige. 2. Auflage. Kohlhammer, Stuttgart 2004, ISBN 3-17-018369-9 (Ratgeber)
• Martin Ehrlich: Ueber Leukämie. Dissertation, Dorpat 1862 (Digitalisat als PDF)
• Nicola Gökbuget: Akute lymphatische Leukämie. UniMed-Verlag, Bremen, 1. Auflage 2007, ISBN 978-3-89599-218-6 (Fachbuch)

Weblinks

 Wikinews: Leukämie – in den Nachrichten

• Kompetenznetz „Akute und chronische Leukämien“ Deutsches Expertennetzwerk von Ärzten und Wissenschaftlern mit Schwerpunkt im Bereich der Leukämieforschung.
• "European Leukemia Net" Unabhängige EU-geförderte Organisation von Ärzten, Wissenschaftlern und Patienten mit Interesse an Leukämie
• Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs (u.a. Leukämie) in der Umgebung von Kernkraftwerken - im Auftrag des Bundesamtes für Strahlenschutz 2007
• Audio-Beitrag zu akuten Leukämien
• Primäre Prophylaxe
• Behandlung bei invasivem Candida

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