Calciumstoffwechsel

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Ionen-Homöostase
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Unter Calcium-Stoffwechsel (oder Calcium-Homöostase) werden alle biologischen Prozesse zusammengefasst, die zum Ziel haben, die Konzentration der Calcium-Ionen in der extrazellularen Flüssigkeit (ECF) des Organismus konstant zu halten. Diese Konzentration hat beim Menschen und allen anderen Wirbeltieren etwa den gleichen Wert (1–2 mM) wie im Süßwasser. Abweichungen davon werden mit den medizinischen Begriffen Hyperkalzämie und Hypokalzämie bezeichnet und haben wichtige Auswirkungen auf die Gesundheit. Um die Calciumkonzentration der ECF konstant zu halten, benutzt der Wirbeltierkörper drei ausübende Organe (Effektoren): den Darm, die Knochen, und die Nieren.

In der Zellbiologie fasst Calcium-Homöostase außerdem alle Prozesse zusammen, die die Calciumionenkonzentration einzelner Zellkompartimente konstant halten. Dazu gehören unter anderem Speicherproteine für Calciumionen sowie Transportproteine der jeweiligen Membranen.

Funktion von Calcium in der ECF

Der durchschnittliche erwachsene menschliche Körper enthält insgesamt etwa 1 kg Calcium, davon 99 Prozent in den Knochen. Die extrazellulare Flüssigkeit (ECF) enthält etwa 900 mg, von denen sich etwa 360 mg im Blutplasma befinden. Ungefähr 20 g Calcium werden täglich zwischen Knochen und ECF ausgetauscht, die Knochenmatrix kann daher kurzfristig einen Calciumüberschuss auffangen. Die Calciumkonzentration der ECF ist normalerweise gegenüber der in den umliegenden Zellen erhöht.^[1]

Die Calciumionen im ECF werden primär zur Aktivierung der Zellen verwendet, welche mittels Signaltransduktion durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, spannungsabhängige Calciumkanäle und andere Transportproteine vermittelt wird. Störungen in diesen Prozessen führen zu zahlreichen Krankheitserscheinungen.^[2]

Calciumkonzentration des Bluts

Calcium liegt im Blut zu 50 Prozent als Ca⁺⁺-Ionen, zu 35 Prozent an Proteine (Albumin, Globuline) gebunden und zu 15 Prozent komplexgebunden (Bicarbonat, Lactat, Citrat, Phosphat) vor. Der Serumwert des Calcium bewegt sich in engen Grenzen bei einem normalen Gesamtcalcium von 2,2−2,6 mmol/L (9−10,5 mg/dl) und einem normalen ionisierten Calcium von 1,1−1,4 mmol/L (4,5−5,6 mg/dl). Die biologischen Effekte von Calcium werden durch die Verfügbarkeit freier Calciumionen bestimmt, ausschlaggebend ist daher das ionisierte Calcium.^[3]

Regulation der Calciumkonzentration

Der Darm dient der Aufnahme und Ausscheidung von Calcium, die Knochen sind der Zwischenspeicher und über die Nieren wird zudem übermäßiges Calcium ausgeschieden. Die Steuerung dieser Prozesse erfolgt über den calciumsensitiven Rezeptor in den Nebenschilddrüsen und den Nieren, der die Ausschüttung von Parathormon (PTH) reguliert. Parathormon überträgt das Signal an Nieren und Knochen. In den Nieren wird dadurch außer der Calciumausscheidung die Synthese von Vitamin D reguliert, welches als weiteres Signalmolekül fungiert und die Calciumaufnahme im Darm steuert. Dieses System kann alle Schwankungen der Calciumkonzentration ausgleichen, solange die Calciumaufnahme mit der Nahrung gleich oder mehr ist als die empfohlene Zufuhrmenge und der Körper genügend bewegt wird. Wird weniger aufgenommen oder fehlt die Bewegung, dann werden langfristig die Knochen abgebaut.

Darm

Etwa 800 Milligramm Calcium gelangen täglich mit der Nahrung in den Darm. Außerdem fängt der Darm etwa 140 mg Calcium im Dünndarm auf, die aus der ECF kommen. Im Schnitt werden 270 mg wieder aufgenommen und 660 mg ausgeschieden.

Die Calciumaufnahme im Darm findet teilweise mittels Diffusion und teils als aktiver Transport durch die Darmschleimhaut (Mucosa) des Dünndarms statt. Der aktive Transport ist von Vitamin-D-abhängig, die beteiligten Transportproteine sind unbekannt. Er findet bei normaler und erniedrigter Calciumzufuhr statt, während passive parazelluläre Diffusion bei hoher Calciumzufuhr unabhängig von Vitamin D im Jejunum und im Dünndarm geschieht.^[4][5][6]

Nieren

Die Nieren scheiden täglich 800 Milligramm Calcium im Primärharn aus und resorbieren 790 mg zurück, woraus sich ein Nettoverlust von 10 mg ergibt. Bei einem Überschuss von Calcium im Blut wird dieser hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Weiterhin findet in den Nieren die Umwandlung von 25-Hydroxyvitamin-D3 (25[OH]D) zu Calcitriol (1α,25[OH]₂D) statt, die vom Enzym 1α-Hydroxylase katalysiert wird. Bei Calciummangel stimuliert das Parathormon die Expression dieses Enzyms, wodurch vermehrt Calcitriol entsteht und ins Blut abgegeben wird. Weiterhin hemmt Parathormon die Calciumausscheidung und die Phosphatrückresorption in den Nieren. Die Rückhaltefunktion der Nieren kann allerdings durch erhöhten Salzkonsum gestört werden, da sich mit der Natriumausscheidung auch die Calciumausscheidung erhöht.^[7]

Knochen

Der Calciumzu- und abfluss zu/von den Knochen ist etwa gleich; bei normalem Calciumhaushalt überwiegt der Abfluss mit einer geringen Menge (20 mg täglich). Ein erhöhter Abbau wird entweder bei Calciummangel durch Parathormon oder unabhängig davon von einer Minderbelastung der Knochen verursacht, beispielsweise bei Bewegungsmangel oder starkem Gewichtsverlust. Findet ein Abbau bei normalem Calciumgehalt der ECF statt, entsteht ein Überschuss im ECF, der sofort über die Nieren ausgeschieden wird. Eine Aufnahme von Calcium in die Knochen wird von Calcitriol (Vitamin D) stimuliert, bleibt aber nur erhalten, wenn sich die Knochenbelastung gleichzeitig dauerhaft erhöht. Das Hormon Calcitonin spielt beim Knochenaufbau eine untergeordnete Rolle.^[7]

Interaktion von Calcium mit anderen Stoffen

Bevor Calcium im Darm aufgenommen werden kann, ist es dort anderen Stoffen ausgesetzt, die in der Nahrung enthalten sein können und die meist die Calciumaufnahme im Darm verringern oder verhindern.

• Phytat in Vollkorn und Soja oder Mais bindet an Calcium und verhindert dessen Aufnahme. Dies ist die Hauptursache für unzureichende Calciumzufuhr in Entwicklungsländern.^[8]
• Oxalat in oxalsäurehaltigen Nahrungsmitteln (Spinat, Rhabarber) bindet Calcium und verhindert dessen Aufnahme.^[9]
• Unveresterte langkettige gesättigte Fettsäuren (wie Palmitinsäure) bilden mit genügend Calcium im Darmlumen unlösliche Calciumseifen.^[10]

Daraus folgt, dass sich die zugeführte Menge und die zur Aufnahme tatsächlich bereitstehende Menge an Calcium stark unterscheiden können, wenn gleichzeitig oben genannte Nahrungsmittel gegessen werden.

Altersbedingte Veränderungen

Das Calciumstoffwechsel-System erfährt im Alter starke Veränderungen, einerseits durch Veränderung der Aufnahmemenge, andererseits durch altersbedingte Veränderungen einzelner Komponenten des Systems. Generell sinkt mit dem Alter die Nahrungszufuhr und damit auch die zugeführte Calciummenge auf durchschnittlich etwa die Hälfte des postpubertären Werts. Eine verringerte Bewegung, begleitet von verringerter Muskelmasse, erhöht den Knochenabbau. Die Effizienz der Calciumaufnahme im Darm fällt, auch weil der Estrogenspiegel sinkt, der die Vitamin-D-Synthese in der Niere beeinflusst. Außerdem nimmt die Masse der Darmschleimhaut mit der Nahrungsmenge ab. Diese Faktoren reduzieren die Effizienz der Calciumaufnahme bei Frauen auf etwa die Hälfte. Darüber hinaus erhöht sich die renale Calciumclearance von Frauen mit der Menopause. Zuletzt fällt auch der Vitamin-D-Spiegel im Blut durchschnittlich von 100 nmol/l auf unter 40 nmol/l, bedingt durch geringere Sonnenstrahlung auf der Haut und verringerten Milchkonsum. Es ist daher keine Überraschung, wenn insbesondere Frauen nach der Menopause bei gleicher Diät um bis zu 70 Prozent höhere Parathormon-Werte im Blut aufweisen und sich diese Erhöhung durch Calciumsupplementation auf einfache Weise rückgängig machen lässt.^[7]

Pathologie

Störungen im multizellulären Calciumstoffwechsel können sich als ein Zuviel oder Zuwenig im Serum-Calcium bemerkbar machen.

Hypercalcämie

→ Hauptartikel: Hypercalcämie

Etwa ein Prozent aller hospitalisierten Patienten weisen ein erhöhtes Serumcalcium über 2,7 mmol/L auf. Oft ist die Ursache ein vorhandener Tumor.

Hypocalcämie

→ Hauptartikel: Hypocalcämie

Extremer Calciummangel (unter 2,2 mmol/L Serum-Calcium) führt zu Krampfanfällen (Tetanie). Die Ursachen sind vielfältig.

Ca-Homöostase der Zellkompartimente

Übergeordnet
Calciumstoffwechsel Zelluläre Kationen-Homöostase
Untergeordnet
Calciumhomöostase des Zytosol, ER, Mitochondriums, Golgi-Apparats, der Vakuolen Calciumeinlagerung
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Biologische Membranen sind undurchlässig für Ionen. Der Calciumgehalt der Zellkompartimente in multizellulären Organismen wird durch drei Mechanismen konstant gehalten: den Import und Export von Ca-Ionen durch die Membran mithilfe von Transmembranproteinen, sowie die Einlagerung von Ca-Ionen in spezielle Speicherproteine. Diese Mechanismen finden gleichzeitig in der Zelle (Zytosol) und allen von Membranen umschlossenen Zellkompartimenten statt, wobei sich aufgrund der unterschiedlichen Entstehung der Kompartimente die jeweilig beteiligten Proteine unterscheiden. Aus dem selben Grund ähneln sich die entsprechenden Proteine bei Mitochondrien und Bakterien. Außerdem verursachen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren an der Zellmembran den Einfluss von Ca-Ionen im Rahmen der Signaltransduktion.

Beim Mensch sind Mutationen in etwa 120 Genen für seltene Erbkrankheiten verantwortlich, die den Calciumhaushalt oder die Signalübertragung mittels Calcium in bestimmten Kompartimenten betreffen. Das sind rund sieben Prozent aller Gene, von denen krankheitsauslösende Mutationen bekannt sind. Eine Auswahl im Folgenden:^[11]

Protein	Gen (HGNC)	UniProt	Funktion	Kompartiment	Pathologie
Spannungsabhängiger L-Typ-Calciumkanal	CACNA1A	O00555	Signal	Zytosol (Gehirn)	periodische Lähmung, maligne Hyperthermie
Troponin I	TNNI3	P19429	Signal	Zytosol	hypertrophische Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie
Ryanodin-Rezeptor 1	RYR1	P21817	Signal	Sarcoplasma	Central-Core-Myopathie, Multicore-Myopathie, maligne Hyperthermie
Stäbchen-Phosphodiesterase	PDE6A PDE6B	P16499 P35913	Signal	Zytosol (Auge)	Retinitis pigmentosa
Mucolipin 1	MCOLN1	Q9GZU1	Signal	Lysosomen	Sialolipidose
Kationenkanal TrpV4	TRPV4	Q9HBA0	Import	Zytosol	Brachyrachie, spondylometaphyseale Dysplasie, Minderwuchs, spinale Muskelatrophie, Morbus Charcot-Marie-Tooth,
SERCA1	ATP2A1	O14983	Import	Sarcoplasma/ER	myotone Dystrophie Typ 1
Wolframin	WFS1	O76024	Import	ER	Wolfram-Syndrom, erbliche Taubheit
ATPase 2C1	ATP2C1	P98194	Transport	Golgi	Morbus Hailey-Hailey
Calsequestrin 2	CASQ2	O14958	Einlagerung	Sarcoplasma	katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie

Einzelnachweise

1. ↑ Clinical Chemistry (Paperback), 3rd, London: Mosby 1995, ISBN 0723421900
2. ↑ Awumey E.M. und Bukoski R.D.: Cellular Functions and Fluxes of Calcium. In: Weaver C.M. und Heaney R.P. (Hrsg.): Calcium in Human Health. Humana, Totowa 2006, ISBN 1588294528, 3, S. 13−35.
3. ↑ Hagemann O.: Calcium. In: laborlexikon.de. Abgerufen am 21. Mai 2011. 
4. ↑ B. S. Benn, D. Ajibade u.a.: Active intestinal calcium transport in the absence of transient receptor potential vanilloid type 6 and calbindin-D9k. In: Endocrinology Band 149, Nummer 6, Juni 2008, S. 3196–3205, ISSN 0013-7227. doi:10.1210/en.2007-1655. PMID 18325990. PMC PMC2408805.
5. ↑ G. D. Kutuzova, F. Sundersingh u.a.: TRPV6 is not required for 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3-induced intestinal calcium absorption in vivo. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Band 105, Nummer 50, Dezember 2008, S. 19655–19659, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.0810761105. PMID 19073913. PMC PMC2605002.
6. ↑ Barrett KE, Barman SM, u.a.: Chapter 23. Hormonal Control of Calcium & Phosphate Metabolism & the Physiology of Bone". In: Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong's Review of Medical Physiology, 23e. http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=5244785.ISSN 0892-1253
7. ↑ ^{a b c} Heaney R.P.: The Calcium Economy. In: Weaver C.M. und Heaney R.P. (Hrsg.): Calcium in Human Health. Humana, Totowa 2006, ISBN 1588294528, 10, S. 145−162.
8. ↑ R. S. Gibson, K. B. Bailey u.a.: A review of phytate, iron, zinc, and calcium concentrations in plant-based complementary foods used in low-income countries and implications for bioavailability. In: Food Nutr Bull Band 31, Nummer 2 Suppl, Juni 2010, S. S134–S146, ISSN 0379-5721. PMID 20715598. (Review).
9. ↑ A. Sotelo, L. González-Osnaya u.a.: Role of oxate, phytate, tannins and cooking on iron bioavailability from foods commonly consumed in Mexico. In: Int J Food Sci Nutr Band 61, Nummer 1, Februar 2010, S. 29–39, ISSN 1465-3478. doi:10.3109/09637480903213649. PMID 20001762.
10. ↑ A. López-López, A. I. Castellote-Bargalló u.a.: The influence of dietary palmitic acid triacylglyceride position on the fatty acid, calcium and magnesium contents of at term newborn faeces. In: Early Hum. Dev. Band 65 Suppl, November 2001, S. S83–S94, ISSN 0378-3782. PMID 11755039.
11. ↑ UniProt Suchergebnis