Vascular-Leak-Syndrom

Bändermodell von Interleukin-2

Ödem als Folge eines durch Interleukin-11 ausgelösten VLS

Penisödem als Folge eines durch Interleukin-11 ausgelösten VLS

Das Vascular-Leak-Syndrom (engl. vascular leak syndrome, VLS) ist eine bei der Behandlung mit Zytokinen – insbesondere Interleukin-2 – oder Immuntoxinen auf der Basis von Interleukin-2 zu beobachtende ernste Nebenwirkung.

Beschreibung

Das Vascular-Leak-Syndrom ist ein durch eine Zunahme der Durchlässigkeit (engl. leak = ‚Leck‘, ‚Undichtigkeit‘) der Blutgefäße (engl. vascular = ‚Gefäß‘) bedingtes Syndrom. Die Durchlässigkeit der Blutgefäße hat eine Paravasation (Extravasation) von Flüssigkeit und Proteinen in das Interstitium zur Folge, was zu einem Ödem und letztlich zu einem letalen Organversagen führen kann. Entsprechend zeigen die betroffenen Patienten – bedingt durch die abnorme Ansammlung von Körperflüssigkeit – eine Zunahme an Körpergewicht („Wassersucht“), periphere Ödeme, Pleuraerguss, Perikarderguss (Herzbeutelerguss), Aszites (Bauchwassersucht) und Anasarka. In schweren Fällen kommt es zu Anzeichen von Herz- und Lungenversagen (ADRS). Je nach Patient können die Symptome bei gleicher Dosis des Therapeutikums (Interleukin-2 oder eines Immuntoxins) sehr stark variieren. Das Vascular-Leak-Syndrom begrenzt die Dosis bei einer Therapie mit Interkleukin-2, sowie von Immuntoxinen, und kann unter Umständen zum Abbruch der Therapie führen.^[1] Statistisch gesehen versterben etwa 3% der Patienten, die mit Interleukin-2 behandelt werden, an den Folgen der Therapie.^[2]

Das Immuntoxin Denileukin Diftitox, das in den Vereinigten Staaten zur Behandlung therapierefraktärer kutaner T-Zell-Lymphome zugelassen ist, ist ein Immunkonjugat das aus Interleukin-2 und dem Diphtherietoxin besteht. Auch bei der Therapie mit diesem Arzneistoff kam es wegen des Vascular-Leak-Syndroms schon zu Todesfällen.^[3] Große Immuntoxin-Moleküle, die lange in der Blutbahn zirkulieren, begünstigen die Ausbildung eines Vascular-Leak-Syndroms.^[4] Neuere, noch in der Entwicklung befindliche, Immuntoxine haben teilweise eine veränderte Proteinstruktur, um das Problem des Vascular-Leak-Syndroms zu umgehen.^[5]

Bei einigen potenziellen Wirkstoffen hat das Auftreten des Vascular-Leak-Syndroms in frühen Phasen der klinischen Erprobung zur Einstellung der weiteren Erprobung geführt.^[6]

Ursache

Die genaue Pathogenese des Vascular-Leak-Syndroms ist noch weitgehend unklar und offensichtlich sehr komplex. Schäden an den Endothelzellen der Blutgefäße sind der wesentliche Faktor bei einem durch Interleukin-2 verursachten VLS.^{[7][8][9][10]} Die Endothelzellen der Blutgefäße können durch die Freisetzung von Leukozyten, anderen Zytokinen und inflammatorischen Botenstoffen, sowie Veränderungen der Zelladhäsion der Endothelien untereinander beziehungsweise zur extrazellulären Matrix, geschädigt werden.^[1] Auch die Apoptose (programmierter Zelltod) der Endothelien spielt eine Rolle.^[11]

Therapie und Ansätze zur Vermeidung des VLS

Bisher gibt es keine wirksame Therapie des Vascular-Leak-Syndroms. Verschiedene Lösungsansätze zur Unterdrückung dieser unerwünschten Nebenwirkung von Interleukin-2 werden diskutiert und getestet, da Interleukin ein hochpotenter Wirkstoff ist, der über die Aktivierung des Immunsystems ein hohes therapeutisches Potenzial gegen Tumorerkrankungen (beispielsweise Nierenzellkarzinom und malignes Melanom),^[12] andere Krebserkrankungen wie Leukämien und Lymphome,^[13] sowie gegen Viruserkrankungen, wie beispielsweise AIDS,^[14][15][16] hat.^[7]

Hyaluronsäure, ein wichtiger Bestandteil des Bindegewebes, scheint beim Vascular-Leakage-Syndrom eine wesentliche Rolle zu spielen. Im Tiermodell konnte durch das Blockieren beziehungsweise durch Gen-Knockout von CD44, dem Hauptrezeptor von Hyaluronsäure, das Vascular-Leak-Syndrom deutlich unterdrückt werden.^[7]

Ein anderer Ansatz zur Vermeidung des Vascular-Leak-Syndroms besteht in der Vermeidung bestimmter Motive^[17] in der Peptidsequenz von Interleukin-2, die offensichtlich bei der Pathogenese vom VLS eine wichtige Funktion haben. Dieses Motiv ist vermutlich für die Bindung von Interleukin-2 an die Endothelzellen verantwortlich.^[18]

Bei Mäusen konnte durch die Gabe von Histamin die Überlebensrate nach der Verabreichung von Interleukin-2 erhöht werden.^[19]

Weiterführende Literatur

• J. Li und Z. K. Zhang: LHRH-PE40-Induced Vascular Leak Syndrome. In: Toxicol Mech Methods 16, 2006, S. 473–476. PMID 20021022
• A. Assier u. a.: Constitutive expression of IL-2Rbeta chain and its effects on IL-2-induced vascular leak syndrome. In: Cytokine 32, 2005, S. 280–286. PMID 16378732
• A. Assier u. a.: NK cells and polymorphonuclear neutrophils are both critical for IL-2-induced pulmonary vascular leak syndrome. In: J Immunol 172, 2004, S. 7661–7668. PMID 15187148
• A. L. Lindstrom und C. A. Pennell: In vitro studies of ricin A-chain-induced vascular leak syndrome. In: Methods Mol Biol 166, 2001, S. 125–135. PMID 11217363 (Review)
• E. S. Vitetta: Immunotoxins and vascular leak syndrome. In: Cancer J 6, 2000, S. 218–224. PMID 10874491
• J. U. Bascon: Vascular leak syndrome: a troublesome side effect of immunotherapy. In: Immunopharmacology 39, 1998, S. 255–257. PMID 9754911
• L. H. Pai u. a.: Treatment of advanced solid tumors with immunotoxin LMB-1: An antibody linked to pseudomonas extotoxin. In: Nature Medicine 2, 1996, S. 350–353. PMID 8612238

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} R. Baluna und E. S. Vitetta: Vascular leak syndrome: a side effect of immunotherapy. In: Immunopharmacology 37, 1997, S. 117–132. PMID 9403331
2. ↑ Fachinformation: Proleukin Dezember 1994
3. ↑ A. B. Avarbock u. a.: Lethal vascular leak syndrome after denileukin diftitox administration to a patient with cutaneous gamma/delta T-cell lymphoma and occult cirrhosis. In: Am J Hematol 83, 2008, S. 593–595. PMID 18335564
4. ↑ M. Posch: Neue Ansätze zur zielgerichteten Behandlung solider Tumoren. Antisense Oligonukleotide und Immunotoxine zur tumorzellspezifischen Apoptoseinduktion. Dissertation, Medizinischen Fakultät Charité der Humboldt Universität zu Berlin, 2002
5. ↑ M. Mathew und R. S. Verma:Humanized immunotoxins: a new generation of immunotoxins for targeted cancer therapy. In: Cancer Sci 100, 2009, S. 1359–1365. PMID 19459847
6. ↑ L. Beckerbauer u. a.: Differential effects of FR900482 and FK317 on apoptosis, IL-2 gene expression, and induction of vascular leak syndrome. In: Chem Biol 9, 2002, S. 427–441. PMID 11983332
7. ↑ ^{a b c} H. Guan u. a.: Blockade of hyaluronan inhibits IL-2-induced vascular leak syndrome and maintains effectiveness of IL-2 treatment for metastatic melanoma. In: J Immunol 179, 2007, S. 3715–3723. PMID 17785808
8. ↑ A. Q. Rafi u. a.: Evidence for the involvement of Fas ligand and perforin in the induction of vascular leak syndrome. In: J Immunol 161, 1998, S. 3077–3086. PMID 9743374
9. ↑ A. B. Lentsch u. a.: Mechanisms of leukocyte-mediated tissue injury induced by interleukin-2. In: Cancer Immunol Immunother 47, 1999, S. 243–248. PMID 10022467
10. ↑ A. Mustafa u. a.: Regulation of interleukin-2-induced vascular leak syndrome by targeting CD44 using hyaluronic acid and anti-CD44 antibodies. In: J Immunother 25, 2002, S. 476–488. PMID 12439345
11. ↑ M. Posch: Neue Ansätze zur zielgerichteten Behandlung solider Tumoren. Antisense Oligonukleotide und Immunotoxine zur tumorzellspezifischen Apoptoseinduktion. Dissertation, Medizinische Fakultät Charité der Humboldt Universität zu Berlin, 2002
12. ↑ S. A. Rosenberg u. a.: Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. In: J Am Med Assoc 271, 1994, S. 907–913. PMID 8120958
13. ↑ L. M. Chelstrom u. a.: Treatment of BCL-1 murine B-cell leukemia with recombinant cytokines. Comparative analysis of the anti-leukemic potential of interleukin 1 beta (IL-1 beta), interleukin 2 (IL-2), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF alpha), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), and their combination.. In: Leuk Lymphoma 7, 1992, S. 79–86. PMID 1282065
14. ↑ I. Sereti u. a.: Long-term effects of intermittent interleukin 2 therapy in patients with HIV infection: characterization of a novel subset of CD4+/CD25+ T cells. In: Blood 100, 2002, S. 2159–2167. PMID 12200381
15. ↑ V. Natarajan u. a.: Increased peripheral expansion of naive CD4+ T cells in vivo after IL-2 treatment of patients with HIV infection. In: PNAS 99, 1999, S. 10712–10717. PMID 12149467
16. ↑ E. L. Jacobson u. a.: Rational interleukin 2 therapy for HIV positive individuals: daily low doses enhance immune function without toxicity. In: PNAS 93, 1996, S. 10405–10410. PMID 8816813
17. ↑ R. Baluna u. a.: Evidence for a structural motif in toxins and interleukin-2 that may be responsible for binding to endothelial cells and initiating vascular leak syndrome. In: PNAS 96, 1999, S. 3957–3962. PMID 10097145
18. ↑ H. Wang: Treatment of hepatocellular carcinoma in a mouse xenograft model with an immunotoxin which is engineered to eliminate vascular leak syndrome. In: Cancer Immunol Immunother 56, 2007, S. 1775–1783. PMID 17431617
19. ↑ S. C. Hornyak u. a.: Histamine improves survival and protects against interleukin-2-induced pulmonary vascular leak syndrome in mice. In: Vascul Pharmacol 42, 2005, S. 187–193. PMID 15820445

Weblinks

• Neue Immuntoxin-Studie an der Kölner Uniklinik Beispiel für einen Aufklärungsbogen einer klinischen Studie, in dem auf VLS als mögliche Nebenwirkung verwiesen wird
• A. Scholzen: Eine Biowaffe mutiert zum Krebsmedikament. In: Die Welt vom 12. März 2003