Interleukin-2

Interleukin-2
Bändermodell nach PDB 1m47
Vorhandene Strukturdaten: 1m47
Masse/Länge Primärstruktur	133 Aminosäuren
Präkursor	153 Aminosäuren (mit Signalpeptid)
Bezeichner
Gen-Name(n)	IL2
Externe IDs	OMIM: 147680 UniProt: P60568 CAS-Nummer: 110942-02-4 85898-30-2 (Aldesleukin)
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L03AC01
DrugBank	DB00041
Wirkstoffklasse	Immunstimulans
Verschreibungspflicht	ja
Enzymklassifikation
Substrat	IL-2-Rezeptor
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Eukaryota

Interleukin-2 (IL-2), auch als T-Zell-Wachstumsfaktor (engl. T-cell growth factor, TCGF) bezeichnet, ist ein Peptidhormon aus der Familie der Interleukine. Unter dem Freinamen Aldesleukin ist es als rekombinant hergestellter Arzneistoff zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen und wird in Deutschland, Österreich und der Schweiz unter dem Handelsnamen Proleukin^® (Hersteller: Novartis AG) vertrieben.^[1][2][3]

Aufbau, Funktion und Wirkung

Ein humaner Lymphozyt unter dem Rasterelektronenmikroskop. Die Proliferation von Lymphozyten wird durch Interleukin-2 angeregt.

Interleukin-2 hat eine molare Masse von 15,4 kDa und besteht aus 133 Aminosäuren. Es wird im Körper von aktivierten T-Zellen ausgeschüttet. Das Genprodukt besteht ursprünglich aus 153 Aminosäuren. Nach Abspaltung eines aus 20 Aminosäuren aufgebauten Signalpeptids bleiben 133 Aminosäuren in der reifen Form übrig. Das Molekül enthält eine über zwei Cysteine aufgebaute Disulfidbrücke, die für die Funktion des Proteins essentiell ist. Eine einzelne, nicht essentielle Zuckerkette ist O-glykosidisch an Threonin gebunden.

Das reife Protein bindet an den IL-2-Rezeptor, der sich aus drei Untereinheiten (α, β und γ) zusammensetzt und im Wesentlichen von T-Zellen exprimiert wird. Die β- und γ-Untereinheiten (CD122 beziehungsweise CD132) sind dabei stets auf der Zellmembran vorhanden. Die α-Untereinheit (CD25) wird erst dann exprimiert, wenn ein Antigen die entsprechende T-Zelle aktiviert. Erst wenn alle drei Untereinheiten vorhanden sind, ist die Affinität von IL-2 ausreichend hoch, um an den Rezeptor zu binden. Nach der Bindung an den Rezeptor wird eine komplexe Signalkaskade zur Immunantwort ausgelöst:

• Die Proliferation und Differenzierung von B- und T-Lymphozyten wird angeregt.
• Die Produktion verschiedener anderer Interleukine, Interferone und Tumornekrosefaktoren wird stimuliert.
• Zytotoxische Zellen, wie Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und lymphokinaktivierte Killerzellen (LAK-Zellen) und tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL-Zellen), die ebenfalls den IL-2-Rezeptor exprimieren, werden aktiviert, beziehungsweise zur Proliferation angeregt.^[4]
• In aktivierten Makrophagen wird die Zytotoxizität stimuliert.^[5]

Genetik

Das beim Menschen für Interleukin-2 kodierende Gen IL2 liegt auf Chromosom 4 Genlocus q26-q27.^[6][7] Defekte in diesem Gen führen zu einer speziellen Form der Severe Combined Immunodeficiency (dt. „schwerer kombinierter Immundefekt“), einer sehr ernsthaften angeborenen Störung des Immunsystems.^[8]

Das Gen für den IL-2-Rezeptor befindet sich auf Chromosom 10.^[9]

Aldesleukin

Aldesleukin (chemisch: Interleukin-2 [des-alanyl-1, serin-125]; CAS-Nummer [85898-30-2]) wird durch rekombinante DNA-Technologie mit Hilfe von Stämmen gentechnisch veränderter Escherichia coli biotechnologisch hergestellt.^[10] Das verwendete menschliche Gen wurde dabei modifiziert, so dass sich synthetisches Aldesleukin vom humanen Interleukin-2 wie folgt unterscheidet:

• Aldesleukin ist nicht glykosyliert, aber lyophilisiert,
• das Peptid hat am N-Terminus kein Alanin (das Codon für diese Aminosäure wurde gelöscht) und
• in Position 125 der Peptidsequenz ist Cystein durch Serin ersetzt.

Dadurch wird ein – im Vergleich zu IL-2 – homogeneres Produkt mit weitgehend gleichen Eigenschaften erhalten.^[11]

Die Aminosäurensequenz im Einbuchstabencode ist:

PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTRMLT FKFYMPKKAT

ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET

TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFAQSIIST LT

Indikation und typische Dosierung

Seit 1984 wird Aldesleukin in einer Vielzahl von klinischen Studien als Krebsimmuntherapeutikum getestet. Durch die Aktivierung von Abwehrzellen, die in der Lage sind auch Tumorzellen auszuschalten, ist Aldesleukin vor allem bei solchen Tumoren potenziell wirksam, die von sich aus eine Immunantwort des Körpers auslösen. Dies sind vor allem das Nierenzellkarzinom und das maligne Melanom. Bei diesen beiden Krebserkrankungen wurden auch bisher die vielversprechendsten Resultate erhalten. In der EU ist Aldesleukin zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten Nierenzellkarzinoms, wo es zusammen mit Interferonen und verschiedenen Zytostatika eingesetzt wird, zugelassen. In allen anderen Indikationsfeldern wird Aldesleukin ausschließlich im Rahmen von klinischen Studien getest. Die Ziele dieser Studien sind die Weiterentwicklung der Therapieform, die Reduzierung der Nebenwirkungen, eine verbesserte Wirksamkeit in Kombination mit anderen Therapieformen und die Möglichkeit der langfristigen Gabe im Rahmen einer Erhaltungstherapie.^[12]

Üblicherweise wird Aldesleukin über fünf Tage als 24stündige Dauerinfusion verabreicht. Die Dosierung liegt dabei meist bei 1,1 mg Wirkstoff pro Tag und m² Körperoberfläche. Die gleiche Infusion wird nach einer zwei- bis sechstägigen Pause wiederholt. Anschließend erfolgt in den meisten Fällen eine dreiwöchige Behandlungspause, was den kompletten Induktionszyklus abschließt. Deutlich niedriger dosierte Erhaltungszyklen bekommen Patienten, die eine Remission oder einen Stillstand der Erkrankung erreicht haben.^[13]

Pharmakokinetik

Bei der einmaligen intravenösen Applikation zeigt Aldesleukin eine bi-exponentielle Clearance-Kurve. Die Plasmahalbwertszeit α beträgt ungefähr 13 Minuten und die Plasmahalbwertszeit β etwa 85 Minuten.^[13]

Nebenwirkungen

→ siehe Hauptartikel: Vascular-Leak-Syndrom

Die Nebenwirkungen von Aldesleukin sind für Patienten – insbesondere bei hoher Dosierung – erheblich. Dies führt auch zu einer Reihe von Kontraindikationen, die die Anwendung von Aldesleukin bei einigen Patienten verbieten.^[14] Etwa 3 % der behandelten Patienten verstarb an den Nebenwirkungen der Behandlung.^[13]

Autoimmunerkrankungen können durch die systemische Gabe von Aldesleukin verstärkt werden.^[13] All diese Nebenwirkungen sind – ausgenommen einiger Fälle von Schilddrüsenunterfunktion – mit dem Beenden der Aldesleukin-Therapie wieder reversibel.^[12] Mit Röntgenkontrastmitteln können schwere allergische Reaktionen ausgelöst werden.^[13][15]

Die Nebenwirkungen sind vor allem bei der Bolusinjektion – eine intravenöse Gabe innerhalb weniger Sekunden – stark ausgeprägt. Wird Aldesleukin subkutan verabreicht oder langsam infundiert, so sind die Nebenwirkungen bei ähnlicher Wirksamkeit deutlich reduziert. Die Bolusinjektion wird daher kaum noch angewendet.^[12]

Historisches

Interleukin-2 war das erste Interleukin das entdeckt wurde.^[16][17] 1976 beschrieben Doris Morgan, Frank Ruscetti und Robert Charles Gallo ein neues Glycoprotein, das in der Lage ist, T-Lymphozyten aus menschlichem Knochenmark in vitro wachsen zu lassen.^[18][19] 1983 wurde Interleukin-2 erstmals kloniert und sequenziert.^[20]

Aldesleukin wurde von der US-amerikanischen Cetus Corp. – nach Übernahme heute Chiron Corporation – entwickelt und 1992 von der FDA für die Behandlung vom metastasierenden Nierenzellkarzinom zugelassen. 1998 wurde von der FDA die Zulassung zur Therapie des metastasierenden malignen Melanoms erteilt.^[21] Für diese Indikation ist es in der EU nicht zugelassen.^[12]

Literatur

• K. Olejniczak und A. Kasprzak: Biological properties of interleukin 2 and its role in pathogenesis of selected diseases – a review. In: Med Sci Monit 14, 2008, S. 179–189. PMID 18830208 (Review)
• M. F. Bachmann und A. Oxenius: Interleukin 2: from immunostimulation to immunoregulation and back again. In: EMBO Rep 8, 2007, S. 1142–1148. PMID 18059313 (Review)
• M. A. Williams u. a.: Interleukin-2 signals during priming are required for secondary expansion of CD8+ memory T cells. In: Nature 441, 2006, S. 890–893. PMID 16778891
• M. Schmidinger u. a.: Aldesleukin in advanced renal cell carcinoma. In: Expert Rev Anticancer Ther 4, 2004, S. 957–980. PMID 15606326 (Review)
• X. Wang u. a.: Structure of the quaternary complex of interleukin-2 with its alpha, beta, and gamma-c receptors. In: Science 310, 2005, S. 1159–1163. PMID 16293754
• K. A. Smith und D. A. Cantrell: Interleukin 2 regulates its own receptors. In: PNAS 82, 1985, S. 864–868. PMID 2983318
• R. M. Bukowski: Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma: the role of interleukin-2. In: Cancer 80, 1997, S. 1198–1220. PMID 9317170
• K. A. Smith: Interleukin-2: inception, impact, and implications. In: Science 240, 1988, S. 1169–1176. PMID 3131876 (Review)
• M. Rickert u. a.: The structure of interleukin-2 complexed with its alpha receptor. In: Science 308, 2005, S. 1477–1480. PMID 15933202
• W. C. Greene und W. J. Leonard: The human interleukin-2 receptor. In: Annu Rev Immun 4, 1986, S. 69–95. PMID 3011033
• P. Ralph u. a.: Human B and T lymphocyte stimulating properties of interleukin-2 (IL-2) muteins. In: Immune Regulation By Characterized Polypeptides. Alan R. Liss Inc., 1987; S. 453–462.
• J. Gordon und L. D. Maclean: A Lymphocyte-stimulating Factor produced in vitro. In: Nature 208, 1965, S. 795–796. doi:10.1038/208795a0 PMID 4223737
• S. Kasakura und L. Lowenstein: A factor stimulating DNA synthesis derived from the medium of leukocyte cultures. In: Nature 208, 1965, S. 794–795. doi:10.1038/208794a0 PMID 5868897
• C. Coppin u. a.: Immunotherapy for advanced renal cell cancer. In: Cochrane Database Syst Rev 25, 2005, CD001425. PMID 15674877
• W. Solbach: Die Rolle von Interleukin-2 bei der Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten. In: Journal of Molecular Medicine 61, 1983, S. 67–75 doi:10.1007/BF01496657
• K. Fiebiger: Interleukin-2 Therapie eines biochemischen Prostatakarzinomrezidivs nach radikaler Prostatektomie. Dissertation, Universität Hamburg, 2004

Weblinks

• Proleukin im Internet Drug Index (englisch)
• Proleukin Website des Herstellers (englisch)
• Ist Krebs heilbar? (PDF-Datei; 4,18 MB)

Einzelnachweise

1. ↑ Rote Liste, Stand: August 2009
2. ↑ AM-Komp. d. Schweiz, Stand: August 2009
3. ↑ AGES-PharmMed, Stand: August 2009
4. ↑ T. Dingermann u. a.: Pharmazeutische Biologie. Verlag Springer, 2002, ISBN 3-540-42844-5 S. 211–214.
5. ↑ Roche Lexikon Medizin Ausgabe 5, Verlag Urban & Fischer, ISBN 3-437-15150-9 S. 935.
6. ↑ T. Shows u. a.: Interleukin 2 (IL2) is assigned to human chromosome 4. In: Somat Cell Molec Genet 10, 1984, S. 315–318. PMID 6609441
7. ↑ T. Fujita u. a.: Structure of the human interleukin 2 gene. In: PNAS 80, 1983, S. 7437–7441. PMID 6324170
8. ↑ K. Weinberg und R. Parkman: Severe combined immunodeficiency due to a specific defect in the production of interleukin-2. In: NEJM 322, 1990, S. 1718–1723. PMID 2342538
9. ↑ W. J. Leonard u. a.: Localization of the gene encoding the human interleukin-2 receptor on chromosome 10. In: Science 228, 1985, S. 1547–1549. PMID 3925551
10. ↑ S. A. Rosenberg u. a.: Biological activity of recombinant human interleukin-2 produced in Escherichia coli. In: Science 223, 1984, S. 1412–1415. PMID 6367046
11. ↑ M. V. Doyle u. a.: Comparison of the biological activities of human recombinant interleukin-2125 and native interleukin-2. In: J Biol Response Mod 4, 1985, S. 96–109. PMID 3920358
12. ↑ ^{a b c d} dkfz.:Interleukin-2: Immunstimulierung in der Krebstherapie. vom 14. Juni 2003
13. ↑ ^{a b c d e} Fachinformation: Proleukin Dezember 1994
14. ↑ open drug database: Fachinformation zu Proleukin®. eingesehen am 18. Juni 2009
15. ↑ Kantonsspital Aarau: Wechselwirkungen zwischen KONTRASTMITTELN und anderen Medikamenten. eingesehen am 18. Juni 2009
16. ↑ J. Gordon und L. D. Maclean: A Lymphocyte-stimulating Factor produced in vitro. In: Nature 208, 1965, S. 795–796. doi:10.1038/208795a0 PMID 4223737
17. ↑ S. Kasakura und L. Lowenstein: A factor stimulating DNA synthesis derived from the medium of leukocyte cultures. In: Nature 208, 1965, S. 794–795. doi:10.1038/208794a0 PMID 5868897
18. ↑ J. Bubeník: Interleukin-2 therapy of cancer. In: Folia Biol (Praha) 50, 2004, S. 120–130. PMID 15373345 (Review).
19. ↑ D. A. Morgan u. a.: Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. In: Science 193, 1976, S. 1007–1008. PMID 181845
20. ↑ T. Taniguchi u. a.: Structure and expression of a cloned cDNA for human interleukin-2. In: Nature 302, 1983, S. 305-310. PMID 6403867
21. ↑ Biotechnology in a Global Economy eingesehen am 18. Juni 2009