Losartan

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Losartan
Andere Namen	IUPAC:2-Butyl-4-chlor- 1-{4-[2-(2H-tetrazol-5-yl) phenyl]benzyl} imidazol-5-methanol Latein: Losartanum
Summenformel	C22H23ClN6O
CAS-Nummer	114798-26-4 124750-99-8 (Kaliumsalz)
PubChem	3961
ATC-Code	C09CA01
DrugBank	DB00678
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antihypertensiva
Wirkmechanismus	AT1-Antagonist
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	422,91 g·mol−1
Aggregatzustand	Feststoff
Schmelzpunkt	183,5–184,5 °C [1]
pKs-Wert	5-6 [1]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln EU-Gefahrstoffkennzeichnung [2] Kaliumsalz keine Gefahrensymbole R- und S-Sätze R: keine R-Sätze S: keine S-Sätze
LD50	1000 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Losartan ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der AT₁-Antagonisten (syn.: Sartane) und wird unter anderem zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

• Behandlung der essenziellen Hypertonie, Arterielle Hypertonie
• Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer (in den linken Herzkammern) Hypertrophie.
• Diabetische Nephropathie mit Hypertonie bei Typ 2 Diabetes mellitus und einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung.
• Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz – im Allgemeinen in Komedikation mit einem Diuretikum und Digitalis – (bei Patienten ≥ 60 Jahren), wenn die Behandlung mit einem ACE-Hemmer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Kontraindikation als nicht geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≤ 40 % aufweisen sowie unter Herzinsuffizienztherapie klinisch stabil sein.^[4]

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft

Es gibt mit Losartan keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen. Präklinische Studien mit Tierversuchen zeigten jedoch fetale und neonatale Schäden mit Todesfällen, die auf die Wirkungen des Arzneistoffs im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zurückgeführt werden. Arzneistoffe, die direkt auf das RAAS wirken, können Schäden in der fetalen Entwicklung verursachen, wenn sie im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden. Die fetale Nierenperfusion beginnt beim Menschen, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, im zweiten Trimenon. Demnach erhöht sich das Risiko bei einer Therapie mit Losartanhaltigen Arzneimitteln im zweiten und dritten Trimenon. Es empfiehlt sich, bei der Feststellung einer Schwangerschaft die Behandlung mit Losartan zu beenden.

• Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Losartan in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurden bedeutsame Spiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten in der Milch gefunden. Deshalb ist die Behandlung mit Losartan während der Stillzeit kontraindiziert.^[5]

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Da der Qo-Wert von Losartan hoch ist (Qo= 0,95), ist keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig. Bei vielen Arzneimitteln mit hohem Qo-Wert entstehen renal eliminierte Metaboliten, deren Aktivität nicht immer bekannt ist. Entsprechend ist bei schweren Einschränkungen der Nierenfunktion grundsätzlich Vorsicht geboten.^[6]

Pharmakologische Eigenschaften

Der Arzneistoff Losartan (Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp-1-Antagonisten, AT₁-Rezeptorantagonisten, Angiotensin-Rezeptorblocker, „Sartane“) hat eine hohe Affinität zum Subtyp 1 des Angiotensin II-Rezeptors und blockiert die Kontraktilität von glatten Muskelzellen, vermindert die Blutdrucksteigerung in Folge von exogen zugeführtem Angiotensin II und senkt den Blutdruck bei angiotensin-II-abhängiger Hypertension durch kompetitive Blockade der Rezeptoren. Losartan unterliegt nach der peroralen Einnahme einer Verstoffwechselung zu seinem carboxylierten aktiven Metaboliten E 3174, wobei Losartan selbst keineswegs als reines Prodrug agiert, sondern selbst auch eine hohe Aktivität aufweist. Im Gegensatz zu Losartan zeigt sein Metabolit E 3174 eine nicht kompetitive Form der Rezeptorhemmung, die zudem noch wesentlich länger in ihrer Wirkung anhält und somit zu einer effektiven Verstärkung der Angiotensin-II-Hemmung führt. Durch die lange Halbwertszeit ist bei dem Angiotensin-II-Antagonisten Losartan daher die einmalige tägliche Verabreichung ausreichend, um eine effektive Blutdrucksenkung über 24 Stunden erzielen zu können.

Toxikologie

Die LD₅₀ beträgt bei der Ratte 1000 mg·kg⁻¹ nach peroraler Verabreichung. Es existieren nur beschränkte Angaben zur Überdosierung beim Menschen. Das wahrscheinlichste Anzeichen von Überdosierung müssten Hypotonie (Blutdruckabfall) und Tachykardie (schneller Puls) sein. Infolge parasympathischer, (vagaler Stimulation) kann eine Bradykardie auftreten. Bei symptomatischem Blutdruckabfall sollen die Vitalfunktionen engmaschig kontrolliert werden, und es müsste eine kreislaufstützende Therapie erfolgen. Losartan und sein aktiver Metabolit können nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.^[3]

Sonstige Informationen

Chemische Informationen

Bei allen galenischen Arzneiformen wird das Monokaliumsalz mit der Summenformel C₂₂H₂₂ClKN₆O, molaren Masse 461,00 g·mol⁻¹, und der CAS-Nummer 124750-99-8 verwendet.

Geschichtliches

Losartan wurde 1986 von der Firma DuPont entwickelt und 1995 von der Pharmafirma MSD Sharp & Dohme als erster AT₁-Antagonist in den Markt eingeführt.^[7] Losartan hat 1997 den Galenus-von-Pergamon-Preis erhalten, einen Wissenschaftspreis für pharmazeutische Forschung in Deutschland. Seit Anfang 2010 sind Generika von Losartan erhältlich.

Handelsnamen

Monopräparate

• Cosaar (A, CH)
• Lanosar (A)
• Lorzaar (D)
• Losindia (A)
• Malokartan (A)
• Renosaar (A)
• Tamasol (A)
• zahlreiche Generika (A, CH, D)

Kombinationspräparate

• Cosaar plus (A, CH)
• Fortzaar (D, A)
• Lanosar comp. (A)
• Lorzaar plus (D)
• Losathia (A)
• Losadinol (A)
• Losivik (A)
• Vilbitan (A)
• zahlreiche Generika (A, D)

Literatur

Allgemeines

• W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. URBAN & FISCHER, München 2005, ISBN 3-437-42521-8.
• Patent US5138069.

Studien

• Inga Voges: Studie zur Bestimmung von Angiotensin-II-Rezeptor-mRNA-Level auf der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse unter dem Einfluss von antihypertensiv wirkenden Medikamenten. 2005 (Inauguraldissertation; Universität zu Lübeck; Medizinischen Fakultät, PDF).
• L. X. Wang, M. Ideishi, E. Yahiro, H. Urata, K. Arakawa, K. Saku: Mechanism of the cardioprotective effect of inhibition of the renin-angiotensin system on ischemia/reperfusion-induced myocardial injury.. In: Hypertension research: official journal of the Japanese Society of Hypertension. 24, Nr. 2, 2001, S. 179–187, PMID 11325078.
• Y. H. Liu, X. P. Yang, V. G. Sharov, O. Nass, H. N. Sabbah, E. Peterson, O. A. Carretero: Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure. Role of kinins and angiotensin II type 2 receptors.. In: Journal of Clinical Investigation. 99, Nr. 8, 15. März 1997, S. 1926–1935, doi:10.1172/JCI119360.

Weblinks

•  Wikibooks: Pharmakologie und Toxikologie: Herz-Kreislauf – Lern- und Lehrmaterialien

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3.3. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2009.
2. ↑ Datenblatt Losartan Kalium bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. Juni 2011.
3. ↑ ^{a b} Losartan. In: DrugBank
4. ↑ Devereux RB et al.:Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation. 2004 Sep 14;110(11):1456–1462. Volltext (HTML) Volltext (PDF) PMID 15326072
5. ↑ FDA Label von Cozaar (PDF)
6. ↑ Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz bei Dosing
7. ↑ Gaurab Bhardwaj: How the Anti-Hypertensive Losartan was Discovered*. 2006 (http://faculty.babson.edu/gbhardwaj/Losartan%20Case%20History%20-%20EODD.pdf PDF).

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