Provigil

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Modafinil
Andere Namen	IUPAC: 2-[(Diphenylmethyl) sulfinyl]acetamid Latein: Modafinilum
Summenformel	C15H15NO2S
CAS-Nummer	68693-11-8
PubChem	4236
ATC-Code	N06BA07
DrugBank	APRD00534
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines, polymorphes Pulver [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Psychostimulans
Fertigpräparate	Modasomil® (CH) Vigil® (D) Modasomil® (A)
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	273,35 g·mol−1
Dichte	1,342 g·cm−3 (Enantiomer)[2]
Schmelzpunkt	164–166 °C (Racemat) [3] 158-159 °C (Enantiomer) [4]
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Methanol, schwer löslich in Ethanol 96 % [1]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [5] keine Gefahrensymbole R- und S-Sätze R: keine R-Sätze S: 24/25 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
LD50	> 800 mg·kg−1 (Maus i.v.) [3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Modafinil ist ein Arzneistoff zur Behandlung der Narkolepsie. Die Substanz gehört zu einer Gruppe psychostimulierender Medikamente, die sich in der Molekülstruktur von den Amphetamin-artigen Stimulanzien deutlich unterscheidet. Modafinil ist der Hauptmetabolit von Adrafinil, das in Frankreich seit den 1980er Jahren im Handel ist und dort zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt wird.^[6]

Indikationen

Modafinil ist zugelassen zur Behandlung exzessiver, krankhafter Tagesmüdigkeit bei Vorliegen

• einer Narkolepsie mit und ohne Kataplexie,
• einer trotz adäquater nCPAP-Therapie weiter bestehenden exzessiven Tagesschläfrigkeit,
• eines chronischen Schichtarbeiter-Syndroms, wenn schlafhygienische Maßnahmen zu keiner ausreichenden Besserung geführt haben.

Eine Verordnung bei anderen Krankheiten (z. B. Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS) oder Depression) geschieht off-Label und wird von den Krankenkassen normalerweise nicht erstattet (Regress (Recht)haftung der Ärzte). Im Februar 2007 wurde die Herstellerfirma von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) wegen rechtswidriger Werbung für die Anwendung von Modafinil in anderen als den zugelassenen Indikationen offiziell abgemahnt.^[7]

Kontraindikationen

Modafinil darf bei anamnestisch bekannten Abhängigkeitserkrankungen nicht angewendet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Prazosin darf nicht erfolgen.

Modafinil darf nur mit Vorsicht angewendet werden, wenn der Patient an schweren Angstzuständen leidet oder psychotische Vorerkrankungen bekannt sind. Bei schweren Leber- oder Nierenerkrankungen, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen darf Modafinil ebenfalls nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden. ^[8]

Als Nebenwirkung tritt eine dosisabhängige Erhöhung von Leberfunktionsindikatoren wie der Alkalischen Phosphatase und der γ-Glutamyltransferase (GGT) in der Blutanalyse auf, deren letztere auch typisch für regelmäßigen Alkoholgenuß wäre.^[9]

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei einmaliger Einnahme 10–12 Stunden, bei fortlaufender Einnahme im Steady-State 15 Stunden. Wirksame Metaboliten sind nicht bekannt.

Synthese

Die Synthese von racemischen Modafinil geht vom Benzhydrol aus, welches mit Chloressigsäure und Thioharnstoff zur 2-(Diphenylmethylthio)-essigsäure umgesetzt wird. Diese wird über das Säurechlorid in das entsprechende Säureamid umgewandelt. Die anschließende Oxydation mit Wasserstoffperoxid ergibt die Zielverbindung.^[10]

Die Herstellung enantiomerenreinem Modafinil geht von der racemischen 2-(Diphenylmethylsulfinyl)-essigsäure aus, welche mit (R)-4-Phenyl-thiazolidin-2-thion in Gegenwart von DCC gekuppelt wird. Das resultierende Diastereomerenpaar kann chromatographisch getrennt werden. Enantiomerenreines Modafinil ergibt sich dann durch die Umsetzung der reinen Diastereomeren mit Ammoniakwasser.^[4]

Rechtsstatus

In Deutschland war Modafinil bis Ende Februar 2008 in der Anlage 3 des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) aufgelistet^[11] und unterlag einer gesonderten Verschreibungspflicht (Betäubungsmittelrezept).

In der Schweiz ist Modafinil in der Abgabekategorie A aufgelistet, ein Rezept berechtigt somit zum einmaligen Bezug in der Apotheke.

In vielen anderen Ländern ist Modafinil hingegen lediglich in der gängigen Weise rezeptpflichtig. In den USA unterliegt Modafinil einer Verschreibungspflicht nach einem abgestuften System, das der deutschen Betäubungsmittelverschreibung entspricht. Es wird dort in die niedrigste Kategorie (Schedule) C IV eingestuft.

Am 18. Juni 2007 empfahl das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in der 30. Sitzung des Betäubungsmittel-Ausschusses Modafinil aus der Anlage 3 zu streichen.^[12] Eine jüngste Entschließung des Bundeskabinetts hat diesen Vorschlag in die 21. Änderungsverordnung übernommen.^[13] Am 13. Juni hat der Bundesrat der 5. Änderungsverordnung der Arzneimittelverschreibungsverordnung zugestimmt. Damit ist Modafinil in Deutschland mit Wirkung vom 1.Juli 2008 in die normale Verschreibungspflicht (Rezeptpflicht) überführt.

Hersteller

Hersteller ist Cephalon Frankreich (vormals L.Lafon). Vertreiber war früher die Merckle GmbH in Blaubeuren. Seit 2002 vertreibt die deutsche Tochtergesellschaft der amerikanischen biopharmazeutischen Firma Cephalon, die Cephalon GmbH, Martinsried, das Medikament.

In den USA wurde Modafinil 1993 von Frank Baldino, dem Gründer des Unternehmens Cephalon, lizenziert. 2006 erzielte Cephalon allein mit Modafinil einen Umsatz von 727 Millionen US-Dollar. Modafinil darf noch bis 2011 ausschließlich von Cephalon vertrieben werden. ^[14]

Derivate

Das R-Enantiomer des Modafinil, Armodafinil (Nuvigil^®), wurde am 15. Juni 2007 von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zugelassen.

Missbrauch

Modafinil wird aufgrund seiner wachhaltenden und konzentrationsfördernden Wirkung zunehmend als „Brainbooster“ missbraucht. Ähnlich wie Methylphenidat wird es vor Klausuren oder der Arbeit konsumiert um die kognitive Leistungsfähigkeit zu verbessern.^[15][16]

Im Sport gilt Modafinil als verbotene Dopingsubstanz. Inzwischen wurden Dopingfälle bekannt. Ein prominenter Fall ist die US-Leichtathletin und Sprint-Weltmeisterin Kelli White.

Quellen

1. ↑ ^{a b} Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. 5.0 - 5.7, 2006. 
2. ↑ In, Y.; Tomoo, K.; Ishida, T.; Sakamoto, Y.: Crystal and Molecular Structure of an (S)-(+)-Enantiomer of Modafinil, a Novel Wake-Promoting Agent; Chem. Pharm. Bull. 52 (2004) 1186-1189
3. ↑ ^{a b} Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3.1. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2008. 
4. ↑ ^{a b} Osorio-Lozada, A.; Prisinzano, T.; Olivo, F.: Synthesis and determination of the absolute stereochemistry of the enantiomers of afrafinil and modafinil; Tetrahedron Asym 15 (2004) 3811-3815 doi:Abstract 10.1016/j.tetasy.2004.10.019 Abstract
5. ↑ Datenblatt für Modafinil – Sigma-Aldrich 16.01.2008
6. ↑ Adrafinil: A Novel Vigilance Promoting Agent. CNS Drug Reviews 5(3);193.
7. ↑ Warning Letter: Provigil® (modafinil) Tablets. Food and Drug Administration, 27.2.2007.
8. ↑ Präparateinformationen zu VIGIL® der Gelben Liste.
9. ↑ Beipackzettel Vigil
10. ↑ Kleemann, A.; Engel, J.; Kutscher, B.: Pharmaceutical Substances,Thieme Medical Publishers 2001, ISBN 1588900312
11. ↑ Anlage 3 des BtmG
12. ↑ Veröffentlichung der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände
13. ↑ Pressemitteilung des BMG: Verordnung zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften vom Kabinett beschlossen
14. ↑ Jörg Auf dem Hövel: Gehirn-Doping: Augen geradeaus Telepolis, 23. Oktober 2007
15. ↑ http://www.dak.de/content/filesopen/Gesundheitsreport_2009.pdf
16. ↑ http://aerzteblatt-student.de/doc.asp?docId=110368

Weblinks

• Modafinil bei Erowid (englisch)
• Telepolis: Gehirn-Doping: Augen geradeaus
• FDA: Modafinil (PDF)
• BLTC: Modafinil
• NewScientist: www.newscientist.com - Artikel, 28. Mai 2005.

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