- Cinacalcet
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Strukturformel 
Allgemeines Freiname Cinacalcet Andere Namen (R)-N-[1-(1-Naphthyl)ethyl]-3- [3-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-amin
Summenformel - C22H22F3N (Cinacalcet)
- C22H22F3N·HCl (Cinacalcet·Hydrochlorid)
CAS-Nummer - 226256-56-0 (Cinacalcet)
- 364782-34-3 (Cinacalcet·Hydrochlorid)
PubChem 156419 ATC-Code H05BX01
DrugBank APRD00872 Eigenschaften Molare Masse Sicherheitshinweise Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Keine Einstufung verfügbarR- und S-Sätze R: siehe oben S: siehe oben Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Cinacalcet ist eine chirale organische chemische Verbindung aus der Gruppe der Naphthalin-Derivate. Die fluorhaltige Verbindung wurde von Amgen entwickelt und wird als Arzneistoff in der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus – einer Erkrankung der Nebenschilddrüse – eingesetzt.
Inhaltsverzeichnis
Wirkmechanismus
Cinacalcet ist ein allosterischer Modulator des calciumsensitiven Rezeptors. Cinacalcet führt zu einer Konformationsänderung der Tertiärstruktur des Calcium sensitiven Rezeptors. Dies bewirkt eine Erhöhung der Empfindlichkeit des Rezeptors für Calcium und zu einer verminderten Freisetzung des Knochenstoffwechselhormons Parathormon. Die Wirkung von Cinacalcet auf den Calcium sensitiven Rezeptor der Nebenschilddrüse ist dabei etwa 100 mal stärker als die Wirkung auf Calcium sensitive Rezeptoren anderer Gewebe, z. B. der C-Zellen der Schilddrüse. Dies erklärt möglicherweise, warum bereits geringe Dosen von Cinacalcet die Produktion von Parathormon in der Nebenschilddrüse hemmen, ohne gravierenden Nebenwirkungen in anderen Organen und Geweben hervorzurufen, die ebenfalls Calcium sensitive Rezeptoren exprimieren.
Stereoisomerie
Cinacalcet enthält ein stereogenes Zentrum. Als Arzneistoff wird das reine (R)-Enantiomer eingesetzt.[2]
Zulassung
Cinacalcet ist EU-weit seit 2004 unter dem Handelsnamen Mimpara® auf dem Markt. In den USA lautet der Handelsname Sensipar®.
Die Zulassung erstreckt sich auch auf die Behandlung
- des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit dialysepflichtigem Nierenversagen in Verbindung mit Phosphatbindern und Vitamin D,
- der Hypercalciämie beim Nebenschilddrüsenkarzinom sowie
- der Hypercalciämie bei primärem Hyperparathyreoidismus, bei der eine operative Entfernung der Nebenschilddrüsen angezeigt wäre, im konkreten Fall aber nicht möglich ist.
Tierexperimentelle Daten
Bei Tieren mit chronischer Niereninsuffizienz führt Cinacalcet
- zu einem Abfall der Synthese und Freisetzung von Parathormon in der Nebenschilddrüse,
- zu einer Hochregulierung des Calcium sensitiven Rezeptors und des Vitamin D - Rezeptors,
- zu einer verminderten Proliferation der Nebenschilddrüsen-Zellen,
- zu einem verminderten Fortschreiten einer Nebenschilddrüsen-Vergrößerung (Hyperplasie),
- zu einer vermehrten programmierten Zelltod (Apoptose) von Nebenschilddrüsen-Zellen,
- zu einem verminderten Fortschreiten der durch erhöhte Parathormonspiegel hervorgerufenen Knochenveränderungen (Osteitis fibrosa) sowie
- zu einem verminderten Fortschreiten von Kalkablagerungen in den Arterien.
Studien am Menschen
Bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder bei chronischen Hämodialysepatienten führt die Einnahme von Cinacalcet innerhalb von 2 - 4 Stunden zu einem raschen Abfall des Parathormons. Bei Dialysepatienten, nicht aber bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, kommt es innerhalb von 4 - 8 Stunden zu einem Abfall des Serum-Calciums.
Die Langzeit-Anwendung von Cinacalcet führt bei primärem Hyperparathyreoidismus zu einem langsamen Abfall der zuvor erhöhten Calcium-Spiegel und zu einem Anstieg der Phosphat-Spiegel, die Parathormon-Spiegel ändern sich nur geringfügig.
Bei Dialysepatienten führt die Langzeit-Anwendung von Cinacalcet zu einem zunehmenden Absinken von Parathormon, Calcium- und Phosphat-Spiegeln. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus kann so über Jahre unter Kontrolle gehalten werden.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Stadium 3 und 4 senkt Cinacalcet erhöhte Parathormonspiegel. Das Serum-Calcium wird gesenkt, das Serum-Phosphat steigt an. Im Urin steigt die Calcium-Ausscheidung, die Phosphat-Ausscheidung sinkt.[3]
Nach Nierentransplantation führt ein fortbestehender Hyperparathyreoidismus zu Hyperkalziämie und Hypophosphatämie aufgrund einer gesteigerten Ausscheidung von Phosphat über die Nieren. Cinacalcet führt in dieser Situation zu einer Normalisierung von Phosphat-Ausscheidung und Serum-Phosphat.[4]
Derzeit abgeschlossene Untersuchungen beim Menschen beschränken sich jedoch auf die Wirkung von Cinacalcet auf sogenannte Surrogatparameter, wie Parathormon, Calcium und Phosphat.
Studien, die die Auswirkungen einer Therapie mit Cinacalcet auf klinisch relevante Endpunkte untersuchen, werden derzeit erst durchgeführt. Eine Studie untersucht bei Dialysepatienten den Effekt von Cinacalcet auf die Verkalkung der Aortenklappe. Eine zweite Studie untersucht die Auswirkungen einer Behandlung von Dialysepatienten mit Cinacalcet auf Mortalität und kardiovaskuläre Endpunkte wie Herzinfarkt, Schlaganfall u.ä.[5] Bislang ist nicht geklärt, ob der Einsatz von Cinacalcet bei Patienten mit chronischer Nierenkrankheit, die noch keine Dialysebehandlung benötigen, sinnvoll ist.
Nebenwirkungen
Häufigste Nebenwirkungen von Cinacalcet sind Übelkeit und Erbrechen. Ein langsame Steigerung der Dosis kann dazu beitragen, die Nebenwirkungen zu reduzieren.
Einzelnachweise
- ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ ROTE LISTE® 2008, Verlag Rote Liste® Service GmbH, Frankfurt am Main, Seite 52, ISBN 978-3-939192-20-6.
- ↑ Michel Chonchol et al.: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of Cinacalcet HCl in Participants With CKD Not Receiving Dialysis. In: American Journal of Kidney Diseases. Nr. Vol. 53, Issue 2, 2009, S. 197-207 (Abstract).
- ↑ Andreas L Serra, Claudia Wuhrmann, Rudolf P Wüthrich: Phosphatemic effect of cinacalcet in kidney transplant recipients with persistent hyperparathyroidism. In: American Journal of Kidney Diseases: The Official Journal of the National Kidney Foundation. 52, Nr. 6, 2008-12, S. 1151-1157. doi:10.1053/j.ajkd.2008.08.012. PMID 18950915. Abgerufen am 7. März 2009.
- ↑ Tilman B Drüeke, Eberhard Ritz: Treatment of secondary hyperparathyroidism in CKD patients with cinacalcet and/or vitamin D derivatives. In: Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN. 4, Nr. 1, 2009-01, S. 234-241. doi:10.2215/CJN.04520908. PMID 19056615. Abgerufen am 25. Februar 2009.
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