Clostridium difficile

C. difficile
Elektronenmikroskopisches Bild von Clostridium difficile
Systematik
Abteilung: Firmicutes Klasse: Clostridia Ordnung: Clostridiales Familie: Clostridiaceae Gattung: Clostridium Art: C. difficile
Wissenschaftlicher Name
Clostridium difficile
(Hall & O'Toole 1935) Prévot 1938

Clostridium difficile ist ein anaerobes, grampositives, endosporenbildendes Stäbchenbakterium, welches zur Gattung Clostridium sensu lato gehört. C. difficile ist einer der häufigsten Krankenhauskeime (nosokomialen Erreger). Bei gesunden Menschen ist C. difficile ein harmloses Darmbakterium. Werden konkurrierende Arten der normalen Darmflora durch Antibiotika zurückgedrängt, kann sich C. difficile vermehren und Gifte (Toxine) produzieren, die zu einer unter Umständen lebensbedrohenden Durchfallserkrankung führen können. In britischen Kliniken ist der Keim wesentlich häufiger als in anderen Ländern.

Merkmale

Als Anaerobier ist Clostridium difficile den frühen Bakterien zuzuordnen, die an die Erdatmosphäre zu Beginn der Entstehung des Lebens angepasst sind. Diese enthielt praktisch keinen Sauerstoff. Anaerobier haben deshalb nie eine Möglichkeit entwickelt, sich vor dem aggressiven Sauerstoff der heutigen Atmosphäre zu schützen. Ein Leben an der Luft ist demzufolge für C. difficile nicht möglich, da der in der Luft oder in fließendem Wasser vorkommende Sauerstoff auch für Clostridien giftig ist. Um an der Luft zu überleben, verkapselt sich C. difficile zu Sporen, die resistent gegen Sauerstoff und Trockenheit sind.

Die Sporen von Clostridien kommen überall auf der Erde im Boden, in Schmutz oder Staub vor. Eine Vermehrung als Sporen ist jedoch nicht möglich, sodass die Clostridien-Sporen sich bei Fehlen von Sauerstoff wieder entkapseln. 1 bis 4% der gesunden Bevölkerung trägt C. difficile unbemerkt im Darm und kann die Sporen bei mangelnder Hygiene übertragen. C. difficile ist für den Menschen ein potentiell gefährlicher Krankheitserreger, vor allem dann, wenn beispielsweise bei einer Behandlung im Krankenhaus Antibiotika eingesetzt werden. Verwandte anaeraobe Bakterien sind: Clostridium perfringens, der Erreger des Gasbrandes, Clostridium tetani, der Erreger des Wundstarrkrampfs, und Clostridium botulinum, der Erreger des Botulismus.

Ansteckung, Krankheitsausbruch

Clostridium difficile angereichert aus einer Stuhlprobe durch Filtration

Etwa 20 bis 40% der Krankenhauspatienten sind mit C. difficile besiedelt. Die Sporen werden mit dem Stuhl ausgeschieden und sind in Krankenhäusern, Altenheimen und Bädern verbreitet. Die Ansteckung erfolgt fäkal-oral (d.h. vom Stuhl in den Mund) und wird durch mangelnde Hygiene begünstigt. Allerdings wurden mittlerweile auch Keime in der Luft auf Intensivstationen festgestellt.^[1] Zum Ausbruch der Erkrankung kommt es, wenn Antibiotika verabreicht werden. Durch den Einsatz von Antibiotika sterben viele der normalerweise im Darm lebenden Bakterien ab. In den entstandenen Lücken können sich die Clostridien rasch vermehren. Als weitere Risikofaktoren gelten ein hohes Alter, Immunsuppressiva, eine den Darm schädigende Chemo- oder Radiotherapie, eine chronisch entzündliche Darmerkrankung sowie ein stark geschwächtes Immunsystem wie beispielsweise im späteren Verlauf von AIDS.

Symptomatik

Das typische Krankheitsbild der C. difficile-Infektion ist die Darmentzündung mit Durchfall. Daneben kann es im Rahmen der Darmentzündung auch zu Fieber und Bauchkrämpfen kommen. Durch den Durchfall kommt es zur Exsikkose. Meist handelt es sich um einen milden bis mittelschweren Krankheitsverlauf. Gefürchtet ist jedoch der schwere Verlauf, der zu einer sogenannten pseudomembranösen Colitis führt. Dabei kommt es zu einer Ausschwitzung von Fibrin aus der entzündeten Darmwand, das sich zusammen mit Granulozyten und zerstörten Darmzellen zu einer weißen Schicht auf der Darmwand verbindet. In der Folge kann es zu einer Erschlaffung und grotesken Ausweitung des Darms kommen, dem toxischen Megacolon. In diesem Dickdarmabschnitt kommt es zu einer starken Vermehrung von C. difficile und dadurch zu einer Auflösung der Darmwände. Durch die nachfolgende Ausbreitung der Bakterien im gesamten Körper, der sogenannten Sepsis, besteht akute Lebensgefahr.

Krankheitsmechanismus

Die Darmentzündung und der Durchfall werden nicht durch C. difficile selber, sondern durch die von ihm hergestellten Gifte Enterotoxin A, Zytotoxin B hervorgerufen. Diese führen zur Zerstörung der Darmzellen sowie zu einer Störung der Salzaufnahme im Darm, was zu einem großen Verlust von Flüssigkeit und Salzen führt. Diesen Flüssigkeitsverlust bemerken wir als Durchfall. Unterschiedlich zu den vergangenen Jahren haben seit 2005 Stämme zugenommen, die nur Enterotoxin B produzieren. Seit 2001 breitet sich, ausgehend von den USA, ein neuer Typ aus. Dieser sogenannte NAP1-Stamm (North American Pulsed field type 1 in Europa auch als R027 bezeichnet) zeichnet sich durch ein binäres Toxin aus und ist durch eine kleine Mutation im Repressorgen tcdC in der Lage, 16x mehr Toxin A und 23x mehr Toxin B zu produzieren. Entsprechend ist seine Virulenz sehr viel höher als die der alten Stämme.

2011 wurde entdeckt dass Darmzellen Enzyme besitzen die das Clostridiumtoxin durch Nitrosylierung hemmen. Erst eine massive Ausbreitung der Clostridien überfordert die Kapazität der Enzyme und verursacht somit die Entzündung des Darms.^[2]

Nachweis von Clostridium difficile

Endoskopisches Bild einer pseudomembranösen Colitis im Enddarm mit typischer vulkanartiger Ausschwitzung von Fibrin.

Krankheitsbeweisend ist der Nachweis der produzierten Gifte im Stuhl. Der Nachweis kann durch eine Zellkultur erfolgen, wobei das Exotoxin B das Zellwachstum hemmt. Der Test kann auch kleinste Mengen an Exotoxin nachweisen, ist aber aufwändig. Das Ergebnis liegt erst nach 48 h. vor. Häufig wird deshalb ein ELISA-Test durchgeführt, der schneller und einfacher, wenn auch manchmal falsch negativ, ist. Die aufwändige Kultivierung des anaeroben Bakteriums ist bei erkrankten Personen nicht sinnvoll, da die Bakterien selber keine Diarrhoe verursachen. Sie dient lediglich der Diagnostik bei gesunden Trägern oder epidemiologischen Untersuchungen. Die pseudomembranöse Colitis kann nur durch eine Darmspiegelung (Coloskopie) nachgewiesen werden.

Vorsorge, Behandlung

Der Einsatz von Antibiotika darf nicht leichtfertig und vorbeugend, sondern muss gezielt und kontrolliert erfolgen. Er ist z.B. bei Viruserkrankungen sinnlos ^[3]. Übliche und vorgeschriebene Hygienemaßnahmen sind einzuhalten. Zur Bekämpfung von C. difficile - Erkrankungen muss neben dem Ersatz von Flüssigkeit und Salzen mittels Infusion zur Behandlung des Durchfalls der Erreger selbst abgetötet werden. Obwohl manche Antibiotika (besonders Ampicillin, Clindamycin, Cephalosporine) eine Infektion mit C. difficile begünstigen können, kann die Infektion mit dem Antibiotikum Metronidazol behandelt werden. Wenn der Patient kein Metronidazol verträgt, es sich um eine schwangere oder stillende Frau handelt, muss auf das Antibiotikum Vancomycin ausgewichen werden. Nicht selten kommt es mehrere Wochen nach Therapie zu einer erneuten Infektion mit C. difficile. Diese muss wieder mit Metronidazol behandelt werden. Die Gabe von Keimen der normalen Darmflora in hohen Dosen kann eine Neubesiedelung mit C. difficile zusätzlich verhindern helfen^[4]. Antibiotikaresistenzen sind auf Vancomycin bekannt. Es gibt einige Berichte über Rückfälle bei Therapie mit Metronidazol sowie Berichte zu Resistenzen gegenüber diesem Präparat. Bei einigen Patienten ist von mehreren Rückfällen berichtet worden, die zunächst als geheilt galten. Eine parallele Behandlung mit Metronidazol und Vancomycin im Akutstadium und eine über einen längeren Zeitraum (5-6 Wochen) ausschleichende Behandlung mit Vancomycin hat sich nachhaltig bewährt. Begleitende Darmspiegelungen zur Überwachung des Heilungserfolgs und zur Absicherung der Befunde sind zu empfehlen. Das toxische Megacolon kann versuchsweise mit denselben Antibiotika behandelt werden. Oft muss jedoch der erweiterte Teil des Darms rasch entfernt werden.

Geschichte

Die Erstbeschreibung erfolgte 1935 durch Hall und O'Toole, die die normale Darmflora bei Säuglingen untersuchten. Sie entdeckten einen häufig vorhandenen Organismus bei über 50 % der gesunden Säuglinge, aber nicht bei Erwachsenen. Da die untersuchten Säuglinge keine Anzeichen einer Erkrankung zeigten, wurde C. difficile (zunächst allerdings „Bacillus difficilus“ genannt) für harmlos gehalten. C. difficile kann sich nur unter Luftabschluss vermehren. Eine Kultivierung in Laboratorien gestaltet sich entsprechend als schwierig. Auf diesen Umstand weist auch der Beiname difficile hin, der aus dem Lateinischen kommend schwierig bedeutet.

1974 berichteten Tedesco et al., dass von 200 Patienten, die das Antibioticum Clindamycin erhielten, 41 an Durchfall erkrankten und 20 an pseudomembranöser Colitis. 1978 entdeckten Bartlett et al., dass die antibiotika-assoziierte pseudomembranöse Colitis durch C. difficile hervorgerufen wurde. In den folgenden Jahren wurden die beiden Gifte Exotoxin A und B als eigentliche Krankheitsauslöser erkannt. Klinische Studien zeigten, dass fast jedes Antibiotikum die pseudomembranöse Colitis hervorrufen konnte; Vancomycin wurde zur Standardbehandlung. In den letzten 20 Jahren wurde C. difficile zum häufigsten Erreger einer im Krankenhaus erworbenen Durchfallerkrankung. In den 70er Jahren war der häufigste Auslöser das Antibioticum Clindamycin, in den 80er Jahren waren es die Cephalosporine, aktuell scheinen die Fluoroquinolone eine wichtige Rolle zu spielen.

Die US-amerikanische Seuchenbehörde CDC (Centers for Disease Control and Prevention) in Atlanta kam 2006 zu der Ansicht, dass C. difficile lange Zeit unterschätzt wurde und besonders in letzter Zeit aggressiver geworden ist. Eine Forschergruppe um Michael Warny von der kanadischen University of Sherbrooke vermutet als Ursache eine genetische Veränderung des Bakteriums. Von den Wissenschaftlern wurde im Verlauf einer Epidemie in der Provinz Québec bei 72 von 124 erkrankten Patienten eine Keimvariante isoliert, dem ein Gen mit dem Namen tcdC fehlte. Dieses Gen enthält die Bauanleitung für ein Eiweiß, welches normalerweise die bakterielle Giftproduktion begrenzt. Das genveränderte Bakterium produzierte die Giftstoffe Enterotoxin A und B in 16 beziehungsweise 23 Mal so großen Mengen, wie die nicht mutierten Varianten. Diese gesteigerte Giftproduktion der mutierten Bakterienstämme machen die Forscher für die zunehmend heftiger verlaufenden Infektionen und Folgeerkrankungen verantwortlich. Zusätzlich wurde von ihnen bei diesen Bakterien auch noch eine Resistenz gegen die in Nordamerika häufig verordnete Antibiotika-Klasse der Fluoroquinolone festgestellt. Außerdem hat eine Forschergruppe um Clifford McDonald von der CDC bei der aggressiven Variante von C. difficile ein weiteres Gift mit der Bezeichnung Cdt festgestellt. Bei den von ihnen beobachteten Patienten sind insgesamt sieben Prozent an der Clostridium-Infektion gestorben.

Aktuelle Situation

Nach Angaben von M. Warny hat sich die Infektionsrate bei C. difficile in den letzten drei Jahren auch in Großbritannien verdoppelt. Weiterhin wurden in den Niederlanden nach 2003 zwei Epidemien mit den mutierten Bakterienvarianten beobachtet. Der Leiter des deutschen Konsiliarlabors für C. difficile in Mainz Christoph von Eichel-Streiber ist der Meinung, dass die mutierte Erregervariante auch bereits in Belgien angelangt ist, und dass es nur eine Frage der Zeit ist, bis diese ebenfalls in Deutschland eintrifft. Bis zum Jahr 2006 wurde dieser neue Typ NAP1 in Europa in England, Frankreich, Belgien, den Niederlanden, Polen, Kroatien und (1 Fall) in Österreich nachgewiesen.

Im April 2007 gelang erstmals der Nachweis des Clostridium difficile des Subtyps 027 in Trier (Deutschland). Die Infektion mit diesem besonders aggressiven Stamm führt zu einem 5x höheren Todesfallrisiko als bei den bekannten Stämmen.Bei einem Ausbruch der Krankheit im Raum Trier/Bitburg im Oktober 2007 wurden 23 Fälle gezählt.Dieses vermehrte Auftreten wurde von Experten des Robert-Koch-Instituts Berlin untersucht. Neun Menschen sind in Trier zwischen April 2007 und Dezember 2007 an der gefährlichen Variante des Darmkeims Clostridium difficile gestorben, bei insgesamt 19 Patienten in Trier konnte der Keim nachgewiesen werden.

Im Frühjahr 2008 wurde eine Untersuchung bekannt, nach der in Großbritannien über die Hälfte der Kliniken eine C. difficile-Infektionsrate aufweisen, die mindestens zehnmal so hoch ist wie in anderen Ländern. In der Gruppe der über 65-jährigen ist demnach die Todesrate insgesamt zehnmal höher als in anderen Ländern.^[5]

Das Bakterium verbreitet sich zunehmend auch außerhalb von Kliniken ^[6].

Bitte den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!

Siehe auch

• Antibiotika-assoziierte Diarrhoe
• Pseudomembranöse Colitis
• Toxisches Megacolon

Literatur

• Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M, Gorbach SL, Onderdonk AB. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia. N Engl J Med 1978;298:531-534
• Bartlett, John G., Perl, Trish M. The New Clostridium difficile -- What Does It Mean? N Engl J Med 2005 353: 2503-2505
• Fekety R., Shah A. B.: Diagnosis and treatment of Clostridium difficile colitis. JAMA, 1993;269 : 71-5
• George R. H., Symonds J. M., Dimock F., Brown J. D., Arabi Y., Shinagawa N., Keighley M. R., Alexander-Williams J., Burdon D. W.: Identification of Clostridium difficile as a cause of pseudomembranous colitis. Br Med J, 1978;1(6114):695
• Gerding D. N., Johnson S., Peterson L. R., Mulligan M. E., Silva J. Jr.: Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. Infect Control Hosp Epidemiol, 1995;16 : 459-77
• Hall, IC, O'Toole, E. Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe Bacillus difficilis. Am J Dis Child 1935; 49:390
• Hafiz S., Oakley C. L.: Clostridium difficile: isolation and characteristics. J Med Microbiol, 1976;9(2): 129-36
• Loo, Vivian G., Poirier, Louise, Miller, Mark A., Oughton, Matthew, Libman, Michael D., Michaud, Sophie, Bourgault, Anne-Marie, Nguyen, Tuyen, Frenette, Charles, Kelly, Mirabelle, Vibien, Anne, Brassard, Paul, Fenn, Susan, Dewar, Ken, Hudson, Thomas J., Horn, Ruth, Rene, Pierre, Monczak, Yury, Dascal, Andre.: A Predominantly Clonal Multi-Institutional Outbreak of Clostridium difficile-Associated Diarrhea with High Morbidity and Mortality. N Engl J Med 2005 353: 2442-2449
• McDonald, L. Clifford, Killgore, George E., Thompson, Angela, Owens, Robert C., Jr., Kazakova, Sophia V., Sambol, Susan P., Johnson, Stuart, Gerding, Dale N.: An Epidemic, Toxin Gene-Variant Strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005 353: 2433-2441
• Schneider, Thomas; Eckmanns, Tim; Ignatius, Ralf; Weist, Klaus; Liesenfeld, Oliver: Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö: Ein zunehmendes klinisches Problem durch neue hochvirulente Erreger. Deutsches Ärzteblatt 104, Ausgabe 22 vom 1. Juni 2007, Seite A-1588, MEDIZIN: Übersichtsarbeit
• Smith L. D., King E. O.: Occurrence of Clostridium difficile in infections of man. J Bacteriol, 1962;84 : 65-7
• Tedesco FJ, Barton RW, Alpers DH. Clindamycin-associated colitis: a prospective study. Ann Intern Med 1974;81:429-433
• Wenisch C., Parschalk B., Hasenhundle M. et al.: Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis, 1996;22 : 813-8
• Wilkins T. D., Lyerly D. M.: Clostridium difficile testing: after 20 Years, still challenging. J Clin Microbiol, 2003;41 : 531-4
• Mylonakis E., Ryan E. T., Calderwood S. B.: Clostridium difficile-associated diarrhea: a review. Arch Intern Med, 2000;161 : 525-33
• Deutsches Ärzteblatt: Medizin 26. Mai 2010: Clostridium difficile auch in der Luft

Referenzen

1. ↑ Deutsches Ärzteblatt: Intensivmedizin: C. difficile auch in der Luft
2. ↑ Tor C Savidge,Petri Urvil,Numan Oezguen,Kausar Ali,Aproteem Choudhury: Host S-nitrosylation inhibits clostridial small molecule–activated glucosylating toxins, Nature Medicine (2011) doi:10.1038/nm.2405
3. ↑ http://www.dradio.de/dlf/sendungen/forschak/1062642/%7C
4. ↑ CBC: Don't poo-poo technique: Fecal transplant can cure superbug, doctors say, 13. November 2007
5. ↑ BBC: UK c.diff deaths 'rising sharply'
6. ↑ http://www.dradio.de/dlf/sendungen/forschak/1062642/%7C

Weblinks

• Leitlinie Hygienemaßnahmen bei Vorkommen von Clostridium difficile der "Krankenhaus- & Praxishygiene"-Arbeitsgruppe der AWMF. In: AWMF online (Stand August 2006)
  
• Clostridium difficile – Informationen des Robert Koch-Instituts
• Forschung aktuell, Deutschlandfunk, 4. November 2009
• Epidemiologie und Prävention von Clostridium difficile (Schweiz)
• Centers for Disease Control and Prevention: Overview of Clostridium Difficile Infections (USA)