Compassionate-Use

Unter dem englischen Begriff Compassionate Use (wörtliche Übersetzung: „Anwendung aus Mitgefühl“) versteht man den Einsatz (noch) nicht zugelassener Arzneimittel an Patienten. In der deutschen Sprache gibt es kein unmittelbares Äquivalent. In der Literatur werden häufig Begriffe oder Umschreibungen wie Freigabe aus Barmherzigkeit^[1] oder barmherziger Gebrauch^[2] beziehungsweise Anwendung eines nicht zugelassenen Arzneimittels an Patienten oder auch vorzeitig geduldete Anwendung eines noch nicht zugelassenen Arzneimittels aus humanitären Erwägungen^[3] verwendet. Meist wird jedoch der englische Begriff Compassionate Use direkt verwendet. Auch wenn der Begriff sich im wesentlichen auf humane Patienten bezieht, gibt es diesen Begriff auch in der Veterinärmedizin.

Medizinrechtler^[4] definieren Compassionate Use wie folgt: Unter Compassionate Use wird die Anwendung eines möglicherweise wirksamen, jedoch noch nicht zugelassenen Arzneimittels im Einzelfall bei Patienten in lebensbedrohlichen Situationen oder mit schwer wiegenden nicht oder nicht mehr anderweitig therapierbaren Erkrankungen im Rahmen der ärztlichen Behandlungspflicht und Therapiefreiheit verstanden^[5].

Rechtliche Situation

Der Einsatz von nicht zugelassenen Arzneimitteln an Patienten ist, je nach Staat, unterschiedlich geregelt. Eine Reihe von Mitgliedstaaten der Europäischen Union hat spezifische nationale Programme aufgestellt, um Entwicklungsprodukte, die sich noch in der klinischen Erprobung befinden, in bestimmten Fällen den bedürftigen Patienten zur Verfügung zu stellen.

Die nationalen „Compassionate Use“-Programme stellen in den jeweiligen Staaten auf unterschiedlichen Wegen sicher, dass bestimmte Patienten, entweder auf named patient–Basis oder auf cohort of patient-Basis Zugang zu neuen, viel versprechenden Arzneimitteln vor der Zulassung haben, wie es in den USA seit 1987 der Fall ist. In Dänemark, Finnland, Frankreich, Griechenland, Luxemburg, den Niederlanden, Schweden und UK sind beide Programme möglich, in anderen Staaten ist oft nur die named patient-Basis möglich. Nur in wenigen Mitgliedsstaaten – darunter Deutschland – gibt es keine spezifische Regelung^[3].

Deutschland

Im 14. Änderungsgesetz zum Arzneimittelgesetz (AMG) wurde der „Compassionate Use“ auch in das deutsche Arzneimittelrecht aufgenommen^[6]. Hiermit hat der Gesetzgeber im AMG eine Regelung getroffen, nach der das Inverkehrbringen im Rahmen des Compassionate Use jetzt rechtlich zulässig ist^[7].

Zuvor konnten Patienten in Deutschland mit nicht zugelassenen Arzneimitteln nur auf Basis auf des rechtlich unsicheren § 34 StGB (rechtfertigender Notstand) behandelt werden^[8]

Der § 21 Abs. 2 AMG sieht unter Nr. 6 vor:

„(2) Einer Zulassung bedarf es nicht für Arzneimittel, die

1. […]

6. unter den in Artikel 83 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannten Voraussetzungen für eine Anwendung bei Patienten zur Verfügung gestellt werden, die an einer zu einer schweren Behinderung führenden Erkrankung leiden oder deren Krankheit lebensbedrohend ist, und die mit einem zugelassenen Arzneimittel nicht zufriedenstellend behandelt werden können; Verfahrensregelungen werden in einer Rechtsverordnung nach § 80 bestimmt. […]“

Da bisher keine Rechtsverordnung nach § 80 AMG vorliegt, hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zur Zeit keine Rechtsbefugnis, über „Compassionate use“-Programme zu entscheiden^[6]Stand: 8. August 2006. Dennoch ist eine Rechtsgrundlage für ein Compassionate-Use–Programm vorhanden, auf welche sich Hersteller, Ärzte und Patienten berufen können^[9].

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte kann zur Zeit nur empfehlende Hinweise für „Compassionate use“-Programme geben ohne deren Erfüllung zu prüfen. Das Institut macht daher auf die nachfolgenden Punkte aufmerksam, die nach seiner Einschätzung vor der Durchführung eines „Compassionate use“-Programms erfüllt sein sollten^[6]:

• Vorliegen eines Nachweises, dass die Patienten an einer lebensbedrohenden oder zu einer schweren Behinderung führenden Krankheit leiden.
• Vorliegen eines Nachweises, dass es keine zufrieden stellende alternative Therapiemöglichkeit mit einem in der EU zugelassenen Arzneimittel gibt.
• Vorliegen eines Nachweises, dass das betreffende Arzneimittel entweder Gegenstand eines Zulassungsantrags oder Gegenstand einer noch nicht abgeschlossenen klinischen Prüfung ist.
• Berücksichtigung der „Guideline on Compassionate Use of Medicinal Products, Pursuant to Article 83 of Regulation (EC) No 726/2004 ^[10].
• Zum Nachweis einer Wirksamkeit in der vorgesehenen Indikation und Sicherheit der Behandlung - Vorhandensein geeigneter Dokumente, z.B. aktuelle „Investigator’s Brochure“ (Prüferinformation) mit den für die Anwendung relevanten klinischen und nicht-klinischen Daten (Studiendaten)
• Definition von Ein- und Ausschlusskriterien sowie ggf. Abbruchkriterien für das „Compassionate Use“-Programm
• Maßnahmen zur Pharmakovigilanz (Rückmeldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Arzneimittelüberwachung) im „Compassionate Use“-Programm

Schweiz

Prinzipiell dürfen nur Arzneimittel in Verkehr gebracht werden, deren Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität durch die zuständigen Behörden geprüft wurden und dort, wo dies nicht der Fall ist, ähnlich strenge Regeln beachtet werden müssen. Jede Anwendung für ein Arzneimittel, das nicht von Swissmedic zugelassen ist, braucht deshalb eine Bewilligung. Diese Möglichkeit ist speziell für die Behandlung von lebensbedrohenden Krankheiten im Heilmittelgesetz (HMG) (Art. 9 Abs. 4) unter bestimmten Voraussetzungen gegeben^[11]:

„Der Einsatz nicht zugelassener Arzneitmittel wird in der Schweiz durch das Heilmittelgesetz in § 9 geregelt: [..]

Keine Zulassung brauchen: a. Arzneimittel, die in einer öffentlichen Apotheke, in einer Spitalapotheke oder, in deren Auftrag, in einem anderen Betrieb, der über eine Herstellungsbewilligung verfügt, nach ärztlicher Verschreibung für eine bestimmte Person oder einen bestimmten Personenkreis oder für ein bestimmtes Tier oder einen bestimmten Tierbestand hergestellt werden (Formula magistralis); b. Arzneimittel, die in einer öffentlichen Apotheke, einer Spitalapotheke, einer Drogerie oder in einem anderen Betrieb, der über eine Herstellungsbewilligung verfügt, nach einer speziellen Präparate-Monografie der Pharmakopöe oder eines andern vom Institut anerkannten Arzneibuchs oder Formulariums in kleinen Mengen zubereitet werden und die für die Abgabe an die eigene Kundschaft bestimmt sind (Formula officinalis); c. Arzneimittel, die in einer öffentlichen Apotheke, einer Spitalapotheke, einer Drogerie oder in einem anderen Betrieb, der über eine Herstellungsbewilligung verfügt, im Rahmen der Abgabekompetenz der für die Herstellung verantwortlichen Person gemäss Artikel 25 nach einer eigenen Formel in kleinen Mengen zubereitet werden und die für die Abgabe an die eigene Kundschaft bestimmt sind. Die Inhaberin der Formel darf einen andern Betrieb mit Herstellungsbewilligung beauftragen, die für die Abgabe an die eigene Kundschaft bestimmten Arzneimittel herzustellen; d. Arzneimittel für klinische Versuche; e. Arzneimittel, die nicht standardisierbar sind.“

Swissmedic definiert die Rahmenbedingungen für den Präparateeinsatz wie folgt^[11]:

• Der Patient leidet an einer schweren, potentiell lebensbedrohenden oder invalidisierenden Krankheit.
• Für die Behandlung der Krankheit fehlt in der Schweiz eine zufriedenstellende alternative Therapie (kein zugelassenes Präparat) oder das Nutzen/Risiko-Verhältnis eines zugelassenen Arzneimittels ist schlechter oder eine Alternativtherapie wurde ohne den erhofften Erfolg bereits durchgeführt.
• Es handelt sich primär um eine Notfallintervention oder eine solche im Sinne der letzten Therapiemöglichkeit.
• Das Arzneimittel ist durch eine anerkannte Zulassungsbehörde in einem Drittland bereits zugelassen worden oder es befindet sich im Zulassungsverfahren. Falls beides nicht der Fall ist, müssen solide wissenschaftliche Resultate aus klinischen Versuchen sowie eine gute Produkteinformation des Herstellers (Dokumentation zur Wirksamkeit und Sicherheit sowie Dokumentation betreffend Qualität des Präparates) vorliegen. Letztere sind einzureichen oder mindestens als Referenzen mitzuteilen.
• Der Einsatz erfolgt auf der Basis eines einzelnen, namentlich bekannten Patienten.
• Eine Begutachtung und Genehmigung des Einsatzes durch die lokale Ethikkommission ist nicht notwendig.
• Die Bewilligung wird nur an einen einzelnen behandelnden Arzt erteilt. Dieser muss über die für das angewendete Arzneimittel spezifischen Informationen verfügen. Er trägt für die sorgfältige Dokumentierung und Datenaufbewahrung jedes einzelnen Patienten die Verantwortung (Datenschutz). Nach Abschluss der Therapie ist ein kurzer zusammenfassender Bericht abzuliefern.
• Die Meldepflicht betreffend unerwünschter Wirkungen und Vorkommnisse, wie sie in Art. 59 HMG festgehalten ist, gilt auch in den Fällen des Präparateeinsatzes auf der Basis einer Sonderbewilligung.
• Der Patient ist über die Anwendung zu informieren und seine schriftliche Einverständniserklärung ist einzuholen.
• Der Versicherungsschutz ist über die private Haftpflichtversicherung des behandelnden Arztes sicherzustellen.
• Swissmedic kann zusätzliche Auflagen machen oder Informationen einfordern.
• Zusatz: Handelt es sich beim einzusetzenden Präparat um ein Radiopharmazeutikum, ist zusätzlich die Bewilligung des BAG vorzulegen (Strahlenschutzverordnung).

Frankreich

In Frankreich wird der Compassionate Use häufig angewendet. Auch die Übernahme der Behandlungskosten durch die gesetzlichen Krankenversicherungen ist geregelt^[1].

Beispiele von Compassionate Use

• Mit Tipranavir, einem nicht peptidischen Protease-Inhibitor (NPPI) zur Therapie von AIDS, wurde im Sommer 2004 ein Compassionate Use-Programm begonnen^[12].
• Advexin p53 wurde im Mai 2006 aufgrund von positiven klinischen Ergebnisses von der Firma Introgen auf „Compassionate Use“-Basis geeigneten Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom und zur Standardbehandlung refraktärer Tumoren nach geeigneten Protokollen und in entsprechenden Einrichtungen zur Verfügung gestellt^[13].
• Anecortave Acetat^[14] ist ein angiostatisches Steroidderivat, welches als posteriores juxtasklerales Depot (PJD) appliziert wird und sich in Studien als wirksam gegen exsudative altersbedingte Makuladegeneration (AMD) erwiesen hat. In der Schweiz ist das Medikament noch nicht allgemein zugelassen, kann aber als „compassionate use” in Einzelfällen eingesetzt werden^[15].
• meso-Dimercaptobernsteinsäure (Succimer) und ihre Anwendung bei chronischen Schwermetallvergiftungen^[16].
• Der EGFR-Blocker Gefitinib wurde stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC im Stadium IIIB/IV 5/195) im Rahmen eines Compassionate-Use-Programmes verabreicht. Zwischen Dezember 2000 und Februar 2002 wurden insgesamt 200 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom rekrutiert^[17].
• Nilotinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation wird in einem weltweit greifenden „Compassionate Use Programme" bei der Behandlung von Imatinib-resistenten CML-Patienten (Chronisch Myeloische Leukämie) eingesetzt^[18].
• In Europa vertreibt seit 2003 das britische Unternehmen Pharmion Thalidomid (Contergan©) nach dem „Compassionate Use“-Prinzip. Die Anwendung erfolgt dabei unter strengen Sicherheitsrichtlinien, ähnlich denen des amerikanischen „S.T.E.P.S.“ Programms der Firma Celgene.

Am bekanntesten dürfte der Compassionate Use von Marihuana in den Vereinigten Staaten von Amerika sein. Das Compassionate Investigational New Drug Program (deutsch: Programm zur Verwendung von Medikamenten im Erprobungsstadium aus Mitgefühl) begann 1978 mit der Verteilung von Marihuana-Zigaretten an ausgewählte Patienten, die an Erkrankungen wie Glaukom und Epilepsie leiden^[19]. In diesem Fall von Compassionate Use gab es eine Reihe von Rechtsstreitigkeiten in den USA.

Differenzierung

Off-Label-Use

Hauptartikel: Off-Label-Use

Nicht zu verwechseln ist Compassionate Use mit Off-Label-Use. Bei dem Off-Label-Use handelt es sich um die Anwendung eines zugelassenen Arzneimittels für eine Indikation, in der keine Zulassung vorliegt. Das heißt, es wird beim Off-Label-Use ein Arzneimittel verwendet, das

• eine Zulassung für eine andere Indikation hat,
• das bereits am Menschen getestet wurde,
• dessen Wirksamkeit – bei einer anderen Indikation – signifikant ist und
• das unter GMP-Gesichtspunkten, meist industriell, hergestellt wird.

Das Bundessozialgericht hat den kontrollierten Off-Label-Use dem Compassionate Use allerdings gleichgestellt^[5]. Nach Meinung vieler Ärzte und Juristen ist dies aber aus den oben genannten Gründen nicht zutreffend.

Der Bundesverband der Betriebskrankenkassen stellt daher in einem Schreiben an den Bundestagsausschuss für Gesundheit und Soziale Sicherung zum Entwurf des Vierzehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes fest: „Compassionate use ist außerdem klar von den Regelungen zum off-label-use abzugrenzen; keinesfalls sind die Begriffe synonym zu verstehen. Compassionate use regelt nur die Arzneimittel, die sich bereits in klinischen Prüfungen der Phase III befinden bzw. den Zeitraum zwischen Ende der Zulassungsstudie und Markteinführung abdecken. Diese Voraussetzungen werden jedoch beim off-label-use nicht erfüllt.“

In der Schweiz sagt der Begriff Compassionate Use dagegen nichts zum Status (klinische Phase) des Arzneimittels selbst aus^[20].

Unlicensed Use

Der Begriff Unlicensed Use (wörtlich: „unerlaubte Verwendung“) eines Arzneimittels besagt zunächst, dass für das betroffene Arzneimittel keine behördliche Zulassung vorliegt. Darunter fallen nicht Arzneimittel, die gar keiner Zulassung bedürfen.^[20].

So bedürfen beispielsweise in der Schweiz folgende Arzneimittel keiner Zulassung:

• die nach Formula magistralis (vorgeschriebenes Rezept) hergestellt werden;
• die nach Formula officinalis in kleinen Mengen hergestellt werden;
• die nach eigener Formel in kleinen Mengen hergestellt werden;
• für klinische Versuche;
• die nicht standardisierbar sind.

Orphan-Arzneimittel

Hauptartikel: Orphan-Arzneimittel

Orphan-Arzneimittel sind Arzneimittel für seltene Erkrankungen, die lebensbedrohlich oder schwerwiegend sind und für die bisher keine zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten bestehen ^[21].

Quellen

1. ↑ ^{a b} heise.de: Kostbare Pillen
2. ↑ wdr.de Glossar
3. ↑ ^{a b} BPI-Positionspapier Orphan Drugs
4. ↑ Dierks, Christian, Off-Label-Use Weichenstellung nach dem BSG-Urteil 2002, Universitätsdruckerei Wolf&Sohn, München, 2002
5. ↑ ^{a b} Runder-Tisch.net Was ist "Compassionate Use"?
6. ↑ ^{a b c} Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
7. ↑ Kerstin Brixius, Neues zum Compassionate Use, in Abrechnung aktuell 9/2006, S. 16
8. ↑ Verband forschender Arzneimittelhersteller: Die Revision der EG-Arzneimittelgesetzgebung - Herausforderungen und Chancen für Patienten, Zulassungsbehörden und die pharmazeutische Industrie.
9. ↑ Compassionate Use - in Deutschland immer noch eine ungeregelte Angelegenheit.
10. ↑ “ EMEA Guideline on Compassionate Use of Medicinal Products
11. ↑ ^{a b} Sonderbewilligung für Compassionate Use Bewilligung für nicht zugelassene Präparate ("Sonderbewilligung"): Einsatz eines Präparates im Sinne des Compassionate Use
12. ↑ Tipranavir jetzt im Compassionate-Use
13. ↑ Introgen stellt ADVEXIN p53 Therapie für Krebspatienten mit Li-Fraumeni Syndrom zur Verfügung
14. ↑ Fragen und Antworten zur Rücknahme des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Retaane
15. ↑ Erste klinische Erfahrung mit Anecortave Acetat (Retaane®)
16. ↑ meso-Dimercaptobernsteinsäure: „Compassionate-use“ bei chronischen Schwermetallvergiftungen, Pharmazeutische-Zeitung.de
17. ↑ Gefitinib - Prätherapeutisch bekannte Parameter II
18. ↑ AMN107/Nilotinib/Tasigna® (Monotherapie)
19. ↑ Internationale Arbeitsgemeinschaft Cannabis als Medizin
20. ↑ ^{a b} Blickpunkt Apotheke, Mai 2007
21. ↑ Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI)

Literatur

• Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI): BPI-Positionspapier Orphan Drugs - Compassionate Use, Wirtschaftliche Anreize, Erstattungsfähigkeit
• Christian Behles,Off-Label-Use, Compassionate-Use, Unlicensed-Use, eine Präsentation vom Bundesverband der Arzneimittelhersteller
• Gesetze im Internet: Arzneimittelgesetz, § 21 Zulassungspflicht
• Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
• Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur
• Bundesverband der Arzneimittelhersteller: Die neue Beurteilung des G-BA zur Bewertung von Off-Label Use
• Schwarz, J. A. et.al. Therapieversuche mit nicht zugelassenen Prüfsubstanzen (Compassionate Use) und zugelassenen Arzneimitteln (Off-label Use), in Pharm. Ind., 61/1999, S. 309–314.
• Völler, R. Off-label Use und Compassionate Use in der Dermatologie – Straf- und haftungsrechtliche Risiken für Arzt und Apotheker, Vortrag auf der 4. Jahrestagung der GD Gesellschaft für Dermopharmazie am 23. Mai 2000 in Freiburg.

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