Tamoxifen

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Tamoxifen
Andere Namen	IUPAC: (Z)-2-[4-(1,2- Diphenylbut-1-enyl) phenoxy]-N,N- dimethylethylamin Latein: Tamoxifenum
Summenformel	C26H29NO (Tamoxifen) C26H29NO·C6H8O7 (Tamoxifen·Citrat)
CAS-Nummer	10540-29-1 (Tamoxifen) 54965-24-1 (Tamoxifen·Citrat)
PubChem	2733526
ATC-Code	L02BA01
DrugBank	DB00675
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines, polymorphes Pulver (als Dihydrogencitrat) [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Selektiver Estrogenrezeptormodulator
Wirkmechanismus	kompetitive Hemmung der Estrogenrezeptoren
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	371,51 g·mol–1(Tamoxifen) 563,64 g·mol–1(Tamoxifen·Citrat)
Schmelzpunkt	97 °C (Tamoxifen)[2] 140−142 °C (Tamoxifen·Citrat)[3]
Löslichkeit	Wasser: 0,167 mg·l–1 (25 °C) [2]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4] Gefahr H- und P-Sätze H: 350-360-362 EUH: keine EUH-Sätze P: 201-​263-​308+313 [4] EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4] T Giftig R- und S-Sätze R: 45-60-61-64 S: 53-45
LD50	4100 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [5]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Tamoxifen ist ein selektiver Estrogenrezeptormodulator, der als Arzneistoff zur Therapie von Brustkrebs eingesetzt wird, und wurde von ICI Pharmaceuticals (jetzt AstraZeneca) entwickelt. Es bewirkt eine kompetitive Hemmung von Estrogenrezeptoren und eine Stimulation von Progesteronrezeptoren.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Tamoxifen ist für die adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms und zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms zugelassen.^[6] In den USA besteht darüber hinaus eine Zulassung zur Vorbeugung von Brustkrebs bei Hochrisikopatientinnen.^[7]

Außerhalb der arzneimittelrechtlichen Zulassung ist auch eine Wirksamkeit bei Manie ist in einer Pilotstudie beobachtet worden.^[8][9]

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Außer bei bekannter Überempfindlichkeit ist Tamoxifen auch bei Kindern, bei Schwangeren und in der Stillzeit kontraindiziert.^[6]

Wechselwirkungen

Als Hormonrezeptormodulator kann Tamoxifen potenziell die Wirkung anderer Hormonpräparate beeinflussen. Insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von Estrogenen mit Tamoxifen kann eine wechselseitige Wirkungsabschwächung beobachtet werden. Auch die Wirkung des Aromataseinhibitors Letrozol wird bei gleichzeitiger Einnahme abgeschwächt.

Tamoxifen beeinflusst die Wirkung von Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien.

Tamoxifen wird über das Cytochrom-P450-Enzymsystem, insbesondere über die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6, verstoffwechselt. Da die Verstoffwechslung zu dem aktiven Metaboliten Endoxifen durch CYP2D6 katalysiert wird, können Hemmstoffe von CYP2D6, insbesondere zahlreiche Antidepressiva aus der Gruppe selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie Paroxetin und Fluoxetin, sowie Chinidin, Cinacalcet und Bupropion, die Bildung des aktiven Metaboliten und somit die Wirksamkeit von Tamoxifen verringern. Zum anderen können Induktoren des CYP3A4, wie beispielsweise Rifampicin, die Plasmaspiegel von Tamoxifen senken. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist noch nicht geklärt. Darüber hinaus sind Tamoxifen und seine Metaboliten potente Inhibitoren des Cytochrom-P450-Enzymsystems.^[6]

Nebenwirkungen

Aufgrund der Tatsache, dass Tamoxifen am Endometrium eine agonistische Wirkung hat, sind die typischen Nebenwirkungen, dass es unter der Therapie zu Endometriumsveränderungen (wie Polypen aber auch Endometriumskrebs) kommen kann. Eine regelmäßige Ultraschallkontrolle ist daher notwendig. ^[10]

Das relative Risiko auf Endometriumkarzinom nach fünf Jahren Tamoxifen-Therapie gegenüber der Durchschnittsbevölkerung von 2,2 ist allerdings gering.

In wenigen Fällen kommt es zu thromboembolischen Komplikationen (ca. 1–3 %), die allerdings äußerst selten (0,1 %) tödliche Folgen haben.

Bei Knochentumoren oder einer kalziumreichen Ernährung ist eine Hyperkalzämie möglich.

Pharmakologie

Pharmakodynamik (Wirkweise)

Tamoxifen bindet als selektiver Estrogenrezeptormodulator (SERM) an die Estrogenrezeptoren. Eine noch höhere Affinität zu Estrogenrezeptoren als Tamoxifen besitzen seine aktiven Metaboliten, wie 4-Hydroxytamoxifen und Endoxifen. Als Partialagonist besitzt Tamoxifen ein duales molekulares Wirkprofil. Zum einen besitzt es auf Grund der partialagonistischen Wirkung eine schwache estrogene Wirkkomponente. Zum anderen besitzt es eine antiestrogene Wirkkomponente, die auf einer kompetitiven Verdrängung des körpereigenen vollen Agonisten Estradiol beruht (kompetitiver Antagonismus). Welche der beiden Wirkkomponenten dominiert, ist vom betreffenden Gewebe abhängig.^[11] Im Brustgewebe ist die antiestrogene Wirkkomponente für die Antitumorwirkung verantwortlich. Eine relevante estrogene Wirkung im Uterus wird unter anderem mit dem Auftreten von Endometriumkarzinomen als Nebenwirkung in Verbindung gebracht.

Pharmakokinetik

Tamoxifen ist ein Prodrug, das in einer ersten Reaktion vom CYP2D6 in das aktive Endoxifen umgewandelt wird. Auf Grund eines natürlich vorkommenden Polymorphismus des CYP2D6-Gens ist die Geschwindigkeit dieses Aktivierungsschritts individuell verschieden. Patienten können von einer Bestimmung des CYP2D6-Genotypen vor Beginn einer möglichen Tamoxifen-Therapie profitieren. Bei Langsammetabolisierern kann auf alternative Behandlungsmethoden, wie z.B. der Gabe von Aromatase-Hemmern, gewechselt werden.^[12]

Handelsnamen

Monopräparate

Die Handelspräparate enthalten Tamoxifen·Citrat: Ebefen (A), Mandofen (D), Nolvadex (D, A, CH), Tamec (CH), Tamokadin (D) und diverse Generika (D, A, CH).

Einzelnachweise

1. ↑ Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 6. AUSGABE. 6.0–6.3, 2008.
2. ↑ ^{a b} Tamoxifen. In: DrugBank.
3. ↑ The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 1554, ISBN 978-0-911910-00-1.
4. ↑ ^{a b c} Datenblatt Tamoxifen bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. April 2011.
5. ↑ Tamoxifen bei ChemIDplus.
6. ↑ ^{a b c} Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): Mustertext für Fachinformation Tamoxifen Tablette, Filmtablette. Abgerufen am 14. November 2011.
7. ↑ Center for Drug Evaluation and Research (0.00018703241895262): Tamoxifen Information: reducing the incidence of breast cancer in women at high risk. U.S. Food and Drug Administration. Archiviert vom Original am June 19, 2007. Abgerufen am July 3, 2007.
8. ↑ Bebchuk, J.M. et al. (2000): A preliminary investigation of a protein kinase C inhibitor in the treatment of acute mania. In: Arch. Gen. Psychiatry. Bd. 57, S. 95–97, PMID 10632242.
9. ↑ Carlos A. Zarate Jr. et al. (2007): Efficacy of a protein kinase C inhibitor (tamoxifen) in the treatment of acute mania: a pilot study. In: Bipolar Disorders. Bd. 9, S. 561–570, PMID 17845270 doi:10.1111/j.1399-5618.2007.00530.x.
10. ↑ Schmid, D. (2006): Endometriumsveränderungen nach Tamoxifen-Therapie. In: Pathologe. Bd. 27, S. 27–32.
11. ↑ Shang Y: Molecular mechanisms of oestrogen and SERMs in endometrial carcinogenesis. In: Nat. Rev. Cancer. 6, Nr. 5, Mai 2006, S. 360–8. doi:10.1038/nrc1879. PMID 16633364.
12. ↑ Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al.: The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. In: Breast Cancer Res. Treat.. 101, Nr. 1, Januar 2007, S. 113–121. doi:10.1007/s10549-006-9428-0. PMID 17115111.

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