Fluoxetin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Fluoxetin
Andere Namen	IUPAC: (RS)-N-Methyl-3- phenyl-3-(4-trifluormethyl phenoxy)propylamin Latein: Fluoxetinum
Summenformel	C17H18F3NO
CAS-Nummer	54910-89-3 (freie Base) 59333-67-4 (Hydrochlorid)
PubChem	3386
ATC-Code	N06AB03
DrugBank	APRD00530
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (Hydrochlorid) [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	309,33 g·mol−1
Schmelzpunkt	Oxalat: 179–182 °C [1] Hydrochlorid: 158,4–158,9 °C[1]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2] Gefahr H- und P-Sätze H: 302-318-400 EUH: keine EUH-Sätze P: 273-​280-​305+351+338 [2] EU-Gefahrstoffkennzeichnung [2] Xn Gesundheits- schädlich Fluoxetin·Hydrochlorid R- und S-Sätze R: 22-38-41 S: 26-36/37/39
LD50	825 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [3] 87,5 mg·kg−1 (Maus i.p.) [3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden Fluoxetin ist ein gegen Depressionen eingesetzter Arzneistoff (Antidepressivum). Er zählt zur Klasse der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). 1975 wurde dem Pharmakonzern Lilly ein Patent für Fluoxetin erteilt. Es war nach Zimelidin der zweite Arzneistoff der Antidepressiva-Generation der SSRI und sorgte in den ersten Jahren nach seiner Markteinführung (USA 1988 unter dem Handelsnamen Prozac / Deutschland 1990^[4][5]) für Aufmerksamkeit.^[6]

40 mg Fluoxetin von 1A-Pharma

Klinische Angaben

Indikationen

Fluoxetin wird zur Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie – als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen – eingesetzt. Die Dosis sollte innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden.^[7]

Kontraindikationen

Fluoxetin sollte bei Zuständen mit abnorm überhöhter Stimmungslage, sogenannten akuten manischen Zuständen, nicht angewendet werden.

Fluoxetin darf nicht gemeinsam mit gewissen Arzneimitteln gegen Depression oder die Parkinson’sche Krankheit (sogenannte MAO-Hemmer) genommen werden, weil sonst sehr schwere (oder sogar tödliche) Nebenwirkungen auftreten können.

Patienten dürfen Fluoxetin frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer resp. einen Tag nach Beendigung einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer einnehmen. Auch müssen Patienten nach dem Absetzen von Fluoxetin mindestens fünf Wochen warten, bevor Sie einen MAO-Hemmer einnehmen. Die Umstellung von Fluoxetin auf einen MAO-Hemmer und umgekehrt darf nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die mit Fluoxetin in Verbindung gebracht werden, zählen laut Herstellerangaben: Übelkeit (22 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten klagten über Übelkeit, jedoch nur 9 % der Placebokontrollgruppe), Schlaflosigkeit (19 % der mit dem Verum behandelten Patienten litten unter Schlaflosigkeit, im Gegensatz zu 10 % der Kontrollgruppe), Müdigkeit (diese verspürten 12 % der Verumpatienten – nur 5 % der Placebokontrollgruppe), Anorexie (10 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten litten unter Appetitlosigkeit, jedoch nur 3 % der Kontrollgruppe), Angst (12 % der Verumgruppe verspürten Angstgefühle gegenüber 6 % der Placebokontrollgruppe), Nervosität (diese Nebenwirkung trat bei 13 % der mit Fluoxetin behandelten Personen auf, sowie bei 8 % der Placebogruppe), Asthenie (11 % der Verumpatienten klagten über Muskelschwäche gegenüber 6 % der Placebokontrollgruppe), Tremor (Bei 9 % der Fluoxetinpatienten trat diese Nebenwirkung auf, jedoch nur bei 2 % der Kontrollgruppe). Jene Nebenwirkungen, die Hauptgründe für eine Unterbrechung der Behandlung mit Fluoxetin waren, sind Angstzustände, Schlaflosigkeit und Nervosität sowie Manie bei pädiatrischen Studien. Auch können suizidiale Gedanken und/oder Handlungen auftreten. ^[8][9] Ähnlich wie bei anderen SSRIs ist sexuelle Dysfunktion – einschließlich Anorgasmie und verminderter Libido - eine häufige Nebenwirkung.^[10] Zusätzlich können teils schwere Ausschläge und Nesselsucht auftreten (7 % der Probanden), was bei einem Drittel der Betroffenen zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung führte.^[8] Akathisie (innere Unruhe und Unfähigkeit, still in einer Position zu verharren) ist ebenfalls eine eher häufige Nebenwirkung.^[11][12] Akathisie setzt üblicherweise unmittelbar nach Beginn der Therapie ein (oder auch bei einem Erhöhen der Dosis) und verschwindet meist, nachdem die Behandlung beendet oder die Dosis herabgesetzt wurde. Propranolol lindert gegebenenfalls auch die Symptome.^[11][13][14]

Wechselwirkungen

In Kombination mit Arzneistoffen, die ebenfalls über eine Wirkung auf das Serotoninsystem verfügen oder die Verstoffwechslung serotoninerger Arzneistoffe beeinflussen, kann es zum sogenannten Serotoninsyndrom kommen. In der klinischen Pharmakologie wurden vereinzelt Todesfälle dokumentiert, daher ist hier besondere Vorsicht geboten. Arzneistoffe mit dieser Wirkung sind Johanniskraut, Monoaminooxidase-Hemmer (beispielsweise Moclobemid), Linezolid (Antibiotikum), Tramadol, Triptane, Lithium und Tryptophan.
Bei anderen ZNS-aktiven Substanzen (wie Phenytoin, Carbamazepin, Haloperidol, Clozapin, Diazepam, Alprazolam und trizyklischen Antidepressiva) können eine Blutspiegelverschiebung und Toxizitätserscheinungen auftreten.
Unter der gleichzeitigen Gabe von Antikoagulantien und anderen Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (beispielsweise atypische Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika) wurden abnorme Hautblutungen und andere Blutungen beobachtet.^[15]

Fluoxetin hat außerdem eine starke Plasmaeiweißbindung (94 Prozent) und ist ein Inhibitor zahlreicher arzneistoffabbauender Enzyme, die über die Leber metabolisiert werden, wie CYP2D6 und CYP2C9/19^[16]. Aufgrund der Metabolisierung müssen Arzneistoffe mit geringer therapeutischen Breite (beispielsweise Carbamazepin, trizyklischen Antidepressiva oder Flecainid) in ihrer Dosis angeglichen werden, da sonst die Plasmakonzentration erhöht werden kann und zu unerwünschten Wirkungen führt.^[17] Der Abbau von Diazepam wird durch Fluoxetin ebenfalls verlangsamt.^[18] Alkohol sollte prinzipiell bei den zentralwirksamen Medikamenten gemieden werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Fluoxetin ist bei Kindern unter acht Jahren nicht indiziert. Bei Kindern über acht Jahren und Jugendlichen ist es bei mittelschweren bis schweren Episoden einer Major Depression in Kombination mit einer gleichzeitigen psychologischen Behandlung indiziert. Fluoxetin kann bei jungen Menschen dieser Altersgruppen zu suizidalem oder feindseligem Verhalten führen. Es gibt nur begrenzte Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei jungen Menschen dieser Altersgruppe in Bezug auf Wachstum und psychische Entwicklung.^[19]Die Indikation Zwangsstörung musste aufgrund der Nebenwirkungen zurückgenommen werden und wird heute als "bedenklich" eingestuft.^[20]

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Neben der Hauptwirkung, der Hemmung der Aufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt, hat Fluoxetin direkte Wirkungen auf den Serotonin-Rezeptoren 5-HT_2C des Zentralnervensystems. In hohen Dosen kann Fluoxetin auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen. Seine hemmende Wirkung auf arzneistoffabbauende Enzymsysteme, wie CYP 2D6 und CYP 3A4 wird mit zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung gebracht. Fluoxetin hat eine relativ lange Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagen und sein aktiver Metabolit (Norfluoxetin) etwa 4 bis 16 Tage. Dadurch verbleibt nach dem Absetzen noch über mehrere Wochen wirksame Substanz im Körper, die bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden muss. Seit einiger Zeit ist in den USA Prozac weekly auf dem Markt, das 90 mg statt 20 mg Fluoxetin enthält, so dass Prozac weekly nur einmal in der Woche eingenommen werden muss. Absetzerscheinungen sind jedoch auch so relativ selten, im Vergleich zu anderen SSRIs wie Paroxetin. Fluoxetin wirkt zudem in hohen Konzentrationen als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).^[21]

Sonstige Informationen

Chemie

Stereochemie

(R)-Form (oben) und (S)-Form (unten)

Fluoxetin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum. Das wirksame Isomer (Eutomer) ist das (R)-Fluoxetin. Therapeutisch wird dennoch das Racemat, die 1:1-Mischung des (S)- und des (R)-Isomeren, eingesetzt.

Synthese

Es werden mehrere vielstufige Synthesen für Fluoxetin (Racemat) sowie die gezielte Gewinnung von (R)- bzw. (S)-Fluxocetin in der Literatur beschrieben^[22]

Die zuerst beschriebene Synthese ausgehend von β-Dimethylaminopropiophenon und p-Trifluormethylphenol führt zu razemischen Fluoxetin^[23]. Dabei wird β-Dimethylaminopropiophenon mit Diboran reduziert und mit Thionylchlorid zu N,N-Dimethyl-3-chlor-3-phenylpropylamin und anschließend mit p-Trifluormethylphenol zu N,N-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird mit N-Methylcyanamid in einer Rosenmund-von Braun-Reaktion zu N-Methyl-N-cyano-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Die so eingefügte Cyanamidgruppe wird in einem stark alkalischen Medium verseift, wobei das Reaktionsprodukt Fluoxetin entsteht.

Geschichte

Fluoxetin wurde von Lilly entwickelt und 1987 als der weltweit angeblich erste SSRI am Markt eingeführt. Diese Behauptung wurde später zurückgenommen, da tatsächlich Zimelidin der erste SSRI auf dem Markt war.^[6] Der Hersteller erwirtschaftete damit große Umsätze; starke Verbreitung findet es unter anderem in den USA und in Großbritannien. In den USA wird die Zahl der Fluoxetin-Konsumenten auf 20 Millionen geschätzt. Es wurde dort nach der Einführung 1987 als Wundermittel gefeiert und galt wegen seiner antriebssteigernden Wirkung als Yuppie-Droge.

Handelsnamen

Monopräparate

Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A), Prozac (GB, USA), zahlreiche Generika (D, A, CH) ^[24][25][26]

Literatur

• Peter D. Kramer: Glück auf Rezept: Der unheimliche Erfolg der Glückspille Fluctin. Kösel, München 1995, ISBN 3-466-30381-8.

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 716, ISBN 978-0-911910-00-1.
2. ↑ ^{a b c} Datenblatt Fluoxetine hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 2. April 2011.
3. ↑ ^{a b} Fluoxetin bei ChemIDplus.
4. ↑ Psychopharmaka (Zeittafel)
5. ↑ taz-Gespräch: mit John Rengen über Werbemethoden in Zusammenhang mit Fluoxetin, 11. Januar 2007.
6. ↑ ^{a b} Carlsson A, Wong DT: A note on the discovery of selective serotonin reuptake inhibitors. In: Life Sci. 61, Nr. 12, 1997, S. 1203. doi:10.1016/S0024-3205(97)00662-0. PMID 9315511.
7. ↑ Deutsche Fachinformation: Fluctin; Stand: November 2007.
8. ↑ ^{a b} Eli Lilly. 21. Juni 2007. [1], abgerufen am 9. Januar 2008. E. C. Settle Jr, G. P. Settle: A case of mania associated with fluoxetine. In: American Journal of Psychiatry. 141, Nr. 2, 1984. G. Chouinard, W. Steiner: A case of mania induced by high-dose fluoxetine treatment.. In: Am J Psychiatry. 143, Nr. 5, 1986, S. 686.
9. ↑ F. J. Mackay, N. R. Dunn, L. V. Wilton, G. L. Pearce, S. N. Freemantle, R. D. Mann: A comparison of fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies. In: Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 6, Nr. 4, 1997. M. R. Lavin, A. Mendelowitz, S. H. Block: Adverse Reaction to High-Dose Fluoxetine.. In: Journal of clinical psychopharmacology. 13, Nr. 6, 1993, S. 452.
10. ↑ NTP_CERHR Expert Panel Report on Reproductive and Developmental Toxicity of fluoxetine. Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction, April 2004 [2]
11. ↑ ^{a b} Lipinski JF, Mallya G, Zimmerman P, Pope HG: Fluoxetine-induced akathisia: clinical and theoretical implications. In: J Clin Psychiatry. 50, Nr. 9, 1989, S. 339–42. PMID 2549018.
12. ↑ Review:Leo RJ: Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. In: The Journal of clinical psychiatry. 57, Nr. 10, 1996, S. 449–54. PMID 8909330.
13. ↑ Hansen L: Fluoxetine dose-increment related akathisia in depression: implications for clinical care, recognition and management of selective serotonin reuptake inhibitor-induced akathisia. In: J. Psychopharmacol. (Oxford). 17, Nr. 4, 2003, S. 451–2. doi:10.1177/0269881103174003. PMID 14870959..
14. ↑ Rothschild AJ, Locke CA: Reexposure to fluoxetine after serious suicide attempts by three patients: the role of akathisia. In: J Clin Psychiatry. 52, Nr. 12, 1991, S. 491–3. PMID 1752848.
15. ↑ www.pharmazie.com/graphic/A/67/1-24567.pdf
16. ↑ http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp
17. ↑ Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Carsol CR; Stand der Informationen: Januar 2004.
18. ↑ Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Paceum, Stand der Informationen: Februar 2006.
19. ↑ http://www.arznei-telegramm.de/html/2004_05/0405045_01.html.
20. ↑ http://www.gfi-online.de/artikel/55562/enthemmtes-verhalten-unter-fluoxetin.
21. ↑ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.
22. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, S. 899-902 ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
23. ↑ Molloy B., Schmiegel K. (1982). Arloxyphenylpropylamines. United States Patent 4314081.
24. ↑ Rote Liste (08/2009).
25. ↑ AM-Komp. d. Schweiz (08/2009).
26. ↑ AGES-PharmMed (08/2009).

Weblinks

 Commons: Fluoxetin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• Fluoxetin. In: Erowid. (englisch)
• FDA – Patient Information Sheet Fluoxetine hydrochloride (englisch)
• Warnungen bei der Anwendung bestimmter Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen

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