Bevacizumab

Bevacizumab
—
Masse/Länge Primärstruktur	149 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: 216974-75-3
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01XC07
DrugBank	DB00112
Wirkstoffklasse	Zytostatikum, Monoklonaler Antikörper
Verschreibungspflicht	ja

Bevacizumab (Handelsname Avastin^®; Hersteller Roche) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der Immunglobuline (IgG1), der in der Krebsimmuntherapie und in der Augenheilkunde bei Gefäßneubildungen der Aderhaut des Auges eingesetzt wird. Durch selektive Bindung an den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) wird die Gefäßneubildung (Angiogenese, Vaskulogenese) gehemmt. Dieser Vorgang wird auch Antiangiogenese genannt.

Wirkungsweise

Bei kleinen Tumoren erfolgt die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen über Diffusion. Wird ein Tumor größer als 2mm³, benötigt er für sein weiteres Wachstum Sauerstoff und Nährstoffe, die er über die Blutgefäße bezieht. Um die optimale Versorgung zu sichern, setzt er dazu den Wachstumsfaktor Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) frei, der die Neubildung von Blutgefäßen zum Tumor hin stimuliert. Gleichzeitig erhält der Tumor über das neu entstandene dichte Netz aus Blutgefäßen, das den Tumor dann durchzieht, Zugang zum allgemeinen Blutkreislauf, wodurch die Metastasierung und das Wachstum ermöglicht wird. Bevacizumab ist ein Angiogenese-Hemmer, der zielgerichtet an den Wachstumsfaktor VEGF bindet und damit die Neubildung von Blutgefäßen verhindert. Durch diese gezielte Blockade des VEGF bilden sich neu entstandene aber noch unreife Blutgefäße zurück und die Bildung neuer Gefäße wird unterbunden. Dadurch wird die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen gemindert und damit sein Wachstum gehemmt. Außerdem normalisiert sich die Durchlässigkeit bereits ausgereifter Blutgefäße und die in Kombination mit Bevacizumab eingesetzten Chemotherapeutika können den Tumor besser erreichen und damit gezielter wirken.^[1][2][3]

Indikationen in der Krebstherapie

Bevacizumab ist als Medikament zur Therapie verschiedener Krebserkrankungen zugelassen:^[4]

• Als Mittel der ersten Wahl (First-Line-Therapie) bei metastasiertem und fortgeschrittenem Darmkrebs. Die Zulassung umfasst die Kombination mit allen gängigen Chemotherapien (5-Fluoruracil/Folinsäure, Irinotecan, Oxaliplatin, Capecitabin). Der britische National Health Service (NHS) lehnte 2010 erneut - wie schon 2006 - die Kostenübernahme bei Darmkrebs ab. Laut NHS seien die Therapiekosten von mehreren 10.000 Euro nicht durch den Überlebensvorteil von 4,7 bzw. 3,7 Monaten aufzuwiegen.^[5]

• Zur First-Line-Behandlung von inoperablem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidviertem Lungenkrebs (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, außer Plattenepithel-Karzinom) in Kombination mit platinhaltigen Chemotherapeutika.

• Zur First-Line-Behandlung von metastasiertem und fortgeschrittenem HER2-negativem Brustkrebs in Kombination mit Paclitaxel und Docetaxel.^[6][7][8] Am 20. Juli 2010 haben externe Gutachter der FDA mit 12 gegen 1 Stimme empfohlen, die Zulassung bei dieser Krebsart zu widerrufen, die Zulassungen in Deutschland und anderen europäischen Ländern bleiben davon unberührt. Bei erheblicher Giftigkeit zeigten zwei doppelblinde Studien keine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (AVADO: 0,8 bzw. 0,88 Monate, RIBBON-1: 1,2 bzw. 2,9 Monate).^[9] Nach dem Votum des Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) der FDA im Juni 2011 widerrief die FDA die Zulassung mit der Begründung, dass die Risiken, die es bei der Anwendung von Avastin gibt, die Vorteile überwiegen. Das Mittel sei in diesem Zusammenhang weder effektiv noch sicher, hatte die einstimmige Entscheidung des ODAC gelautet.^[10][11] Bevacizumab wird derzeit in großen klinischen Studien mit weiteren gängigen Chemotherapien sowie in der adjuvanten und neoadjuvanten Behandlung geprüft. Darüber hinaus wird Bevacizumab bei HER2-positiver Erkrankung untersucht. Für die Therapie des metastastierten, HER2-negativen Mammakarzinoms wird Bevacizumab von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO), Kommission Mamma, sowohl als First-Line-Therapie in Kombination mit Paclitaxel (q1w), Docetaxel (q3w), Anthrazyklinen oder Capecitabin als auch zur Second-Line-Therapie in Kombination mit Taxanen empfohlen (+).^[12]
• In Kombination mit Interferon-alpha2a zur First-Line-Behandlung bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom.

• Die Zulassung für die Behandlung des rezidivierten Glioblastoms (aggressive Form des Hirntumors) wurde 2009 in den USA erteilt. Es gibt eine große Zahl von Studien zum Thema Bevazicumab und Glioblastoma multiforme.^[13]

• Viele Studien untersuchen die Wirksamkeit bei anderen Tumoren. Hierzu gehören z. B. Studien zur Anwendung von Bevacizumab bei Pankreaskrebs und Ovarialkrebs. Eine 2011 im JAMA (Journal of the American Medican Association) veröffentlichte Meta-Analyse von 16 Studien mit über 10.000 Patienten schließt, dass mit Bevazicumab behandelte Patienten eine höhere Sterblichkeit aufweisen. ^[14] Für eine Zusammenfassung der im Artikel beinhalteten Forschungsergebnisse in deutscher Sprache ist der Artikel ^[15] interessant. Darin kommt Daniel F. Hayes vom University of Michigan Comprehensive Cancer Center zu Wort, der erklärt, dass die Wirksamkeit des Mittels bei soliden Tumoren recht gut sei, jedoch mit den Kosten und den potentiell lebensgefährlichen Nebenwirkungen des Mittels abgewogen werden müsse.

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft stellt fest: "Die europäische Arzneimittelbehörde EMA und die US-amerikanische FDA schätzen den Nutzen von Bevacizumab in der Brustkrebstherapie unterschiedlich ein. Die EMA kommt in ihrer Bewertung zu dem Schluss, dass die Kombination von Paclitaxel mit Bevacizumab aufgrund einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 5,5 Monate ohne negative Effekte auf das Gesamtüberleben in der E2100-Studie weiterhin empfohlen werden kann. Hingegen hat die FDA ein Verfahren eingeleitet, um die Zulassung von Bevacizumab zur Brustkrebsbehandlung komplett zurückzunehmen." ^[16]

Anwendung in der Augenheilkunde

Bevacizumab wird in der Augenheilkunde bei Gefäßneubildungen der Aderhaut des Auges (choroidalen Neovaskularisationen), also bei der feuchten Form der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) sowie bei Makulaödem an diversen größeren Zentren intravitreal (in den Glaskörper des Auges) gespritzt. Dies führt zum Wachstumsstopp der irregulär gewachsenen Gefäße unter der Netzhaut und teilweise sogar zu deren Zurückbildung. Beim Makulaödem hat sich die gefäßabdichtende Wirkung von Bevacizumab mehrfach als nützlich erwiesen. Für die augenärztlichen Indikationen ist das Medikament nicht zugelassen, wird jedoch auf breiter Front angewendet (Off-Label-Use). Es bedarf daher der ausdrücklichen Zustimmung des Patienten zur Behandlung und der ausführlichen Aufklärung über deren Risiken.

Eine mit Bevacizumab verwandte Substanz, das Ranibizumab (Lucentis^®, Hersteller Novartis), ist in einigen Ländern und mittlerweile auch in Deutschland für die Verwendung in der Augenheilkunde zugelassen. Dieser Arzneistoff soll den Vorteil haben, dass er durch die kleinere Proteinstruktur noch besser durch die Netzhaut dringt. In klinischen Studien führte Ranibizumab in der Behandlung der feuchten altersabhängigen Makuladegeneration bislang als einziger Arzneistoff bei einem größeren Teil der Patienten zu einer Sehverbesserung. In einer ersten direkten Vergleichsstudie (publiziert am 1.Oktober 2010) konnte eine Überlegenheit gegenüber dem wesentlich preisgünstigeren Bevacizumab nicht belegt werden.^[17]

Im Oktober 2007 äußerte die damalige Bundesgesundheitsministerin Ulla Schmidt die Absicht, eine Zwangszulassung von Bevacizumab zu erwägen. Dem Avastin-Hersteller Hoffmann-La Roche, der sich zu zirka 30 Prozent im Besitz von Novartis befindet, wurde vorgeworfen, absichtlich keine Zulassung von Avastin für die Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration beantragt zu haben. Durch die Anwendung von Bevacizumab könnten die Kosten für eine Jahrestherapie eines AMD-Patienten um den Faktor 45 von 18.000 Euro auf ca. 400 Euro gesenkt werden. Nach Angaben des Verordnungsreport-Herausgebers Ullrich Schwabe entspräche dies einer Senkung der Gesamtbehandlungskosten der 485.000 AMD-Patienten von 8,9 Mrd. auf 32 Mio. Euro.^[18]

Einige Ersatzkassen haben Pauschalvereinbarungen mit Augenärzten in NRW zur Behandlung der AMD mit Bevacizumab geschlossen. Die zuständige Aufsichtsbehörde akzeptierte diese Regelung.^[19]

Nebenwirkungen

Bei systemischer Verabreichung z. B. als Infusion können als Nebenwirkungen auftreten:^[20]

• Osteochemonekrosen des Unterkiefers^[21][22]
• Wundheilungsstörungen
• Arterielle Hypertonie
• Proteinurie
• Anaphylaxie
• Schleimhautentzündungen und -blutungen
• Fistelbildung der inneren Organe (wie zum Beispiel Luft- und Speiseröhre)
• Komplikationen am Magen-Darmtrakt: Diarrhoe, Nausea, Emesis, Magen-Darm-Perforation, Gastrointestinale Blutungen, Perforationen im Darmbereich, Darmverschluss (Ileus)
• Intrazerebrale Blutungen
• arterielle Embolien (Gefäßverschlüsse und in Folge dessen Blockade der Durchblutung) insbesondere in den Lungenarterien, Herzinfarkt
• venöse Thromboembolie^[23]
• Blutiges Husten (Hämoptysen)
• Blutgefäßzerstörungen (Nekrosen) in der Lunge bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom
• Polyneuropathie der Hände und Füße
• Blutbildveränderungen wie Anämie,Leukopenie
• Bauch-, Muskel-, und Kopfschmerzen
• epileptische Anfälle

Off-Label-Anwendung im Auge

Es liegen keine verlässlichen Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien zur Sicherheit der Anwendung von Bevacizumab am Glaskörper des Auges bzw. zur Behandlung der altersabhängigen Makuladegeneration vor. Wegen des extrem hohen Preises von Ranibizumab (Lucentis^®) weichen viele Augenärzte im Rahmen ihrer ärztlichen Therapiefreiheit auf das erheblich billigere, biochemisch sehr ähnliche Bevacizumab aus, das jedoch für dieses Anwendungsgebiet nicht zugelassen ist (off label use).^[24][25] (s.a. Ranibizumab versus Bevacizumab)

Folgende Nebenwirkungen wurden in unkontrollierten Fallstudien beobachtet:

• Entzündungen, Endophthalmitis
• Anstieg des Augeninnendrucks
• Netzhautablösung
• Einblutung in den Glaskörperraum

Mangels verlässlicher Daten lässt sich die Sicherheit dieser experimentellen Therapieform 2011 nicht beurteilen^[26], weltweit laufen hierzu mehrere klinische Studien.^[27]

Auszeichnungen

Avastin hat 2007 den Galenus-von-Pergamon-Preis erhalten, einen Wissenschaftspreis für pharmazeutische Forschung in Deutschland.

Einzelnachweise

1. ↑ Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al.: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. In: Nature Medicine. 10, Nr. 2, Februar 2004, S. 145–147. PMID 14745444. Volltext bei PMC: 2693485. Abgerufen am 28. August 2010.
2. ↑ Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al.: Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. In: The Journal of Clinical Investigation. 116, Nr. 10, Oktober 2006, S. 2610–2621. PMID 17016557. Volltext bei PMC: 1578604. Abgerufen am 28. August 2010.
3. ↑ Jain RK: Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. In: Science (New York, N.Y.). 307, Nr. 5706, Januar 2005, S. 58–62. doi:10.1126/science.1104819. PMID 15637262. Abgerufen am 28. August 2010.
4. ↑ Fachinfo.de Fachinformation Avastin^®, März 2011
5. ↑ NICE verweigert Avastin bei Darmkrebs. In: Deutsches Ärzteblatt vom 25. August 2010, Nachrichten. BÄK und KBV, abgerufen am 27. August 2010 (Link zu den NICE-Unterlagen): „Dieser geringe Gewinn an Lebenszeit stand für NICE von Anfang an in keinem vertretbaren Verhältnis zu den hohen Therapiekosten im Bereich von mehreren 10.000 Euro“ .
6. ↑ Gray R et al., J Clin Oncol 2009; 27: S. 4966–4972.
7. ↑ Miller K et al., N Eng J Med 2007; 357: S. 2666–2676.
8. ↑ Miles et al., J Clin Oncol 2008; 21: S. 6457.
9. ↑ FDA-Gutachter gegen Avastin bei Mammakarzinom. In: Deutsches Ärzteblatt vom 21. Juli 2010, Nachrichten. BÄK und KBV, abgerufen am 27. August 2010 (Links zu FDA-Gutachtertagung, FDA-Dokumente, Pressemitteilung des Herstellers): „fehlende Wirkung bei nicht unerheblicher Toxizität veranlasste die Gutachter dieses Mal zu einem eindeutigen Votum. Sie stimmten am Dienstag mit 12 gegen 1 Stimme dafür, dass die FDA die Zulassung von Avastin beim Mammakarzinom widerrufe“ .
10. ↑ [1] swissinfo.ch: FDA-Gremium stimmt gegen Avastin - Erweiterte EU-Zulassung (AF)
11. ↑ Food and Drug Administration: FDA Commissioner announces Avastin decision. Drug not shown to be safe and effective in breast cancer patients Presseerklärung 18. November 2011
12. ↑ Guidelines Breast Version 2010 1.1.D.
13. ↑ Inwiefern ist der Einsatz von Bevacizumab bei Glioblastoma Multiforme zu bewerten?
14. ↑ [2] Treatment-Related Mortality With Bevacizumab in Cancer Patients, JAMA, 2011;305(5):506-508.
15. ↑ Bevacizumab unter Beschuss
16. ↑ Bevacizumab in der Brustkrebstherapie. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, abgerufen am 10. Februar 2011: „EMA und FDA schätzen den Nutzen von Bevacizumab in der Brustkrebstherapie unterschiedlich ein.“ 
17. ↑ Nature.com/eye, 1. Oktober 2010: 10.1038/eye.2010.147: Bevacizumab vs ranibizumab for age-related macular degeneration: 1-year outcomes of a prospective, double-masked randomised clinical trial
18. ↑ Ministerin für Zwangszulassung, Pharmazeutische Zeitung, 42/2007
19. ↑ Nicola Kuhrt: Wuchernde Gefäße. In: Die Zeit, 38/2008, 37:38.
20. ↑ Produktinformation zu Avastatin, Stand August 2010
21. ↑ Sicherheitshinweise im Zusammenhang mit Avastin und Kiefernekrosen. In: www.dgzmk.de. DGZMK, 20.12, abgerufen am 20. Dezember 2010. 
22. ↑ Product Information as approved by the CHMP on 16 December 2010, pending endorsement by the European Commission. ANNEX I SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. In: www.ema.europa.eu. EMEA, 16.12, abgerufen am 20. Dezember 2010 (PDF, englisch, (Ergänzung zur Avastin-Produktinformation)). 
23. ↑ Modernes Krebsmittel begünstigt Bildung gefährlicher Blutgerinnsel
24. ↑ Steinbrook R: The price of sight--ranibizumab, bevacizumab, and the treatment of macular degeneration. In: N. Engl. J. Med.. 355, Nr. 14, Oktober 2006, S. 1409–12. doi:10.1056/NEJMp068185. PMID 17021315.
25. ↑ Baumgärtel, C.: Label gegen Off-label-Use. 29. März 2010, abgerufen am 7. Mai 2011 (PDF). 
26. ↑ Baumgärtel, C.: Label gegen Off-label-Use, AMD-Update, Christoph Baumgärtel. 29. März 2010, abgerufen am 10. Juni 2011 (PDF). 
27. ↑ Homepage der VIBERA-Studie zum Vergleich von Bevacizumab und Ranibizumab bei der altersbedingten feuchten Makuladegeneration

Weblinks

• Einträge im NIH-Studienregister
• Informationen zu Avastin (Bevacizumab), veröffentlicht von der Europäischen Arzneimittelagentur
• America Society of Clinical Oncology Abstracts Bevacizumab (engl.)
• Breast Cancer Action Germany, die Patientinnenseite: Analysten erstaunt, 7. Juni 2008
• Nicola Kuhrt: Schuss ins Auge 06/2008
• Schmucker C, Ehlken C, Antes G, Schmacke N, Agostini HJ, Hansen L, Lelgemann M: Evidenzbericht: Therapie der alterabhängigen Makuladegeneration, 2009

Bitte den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!