Paclitaxel

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Paclitaxel
Andere Namen	Abraxane Taxol
Summenformel	C47H51NO14
CAS-Nummer	33069-62-4
PubChem	36314
ATC-Code	L01CD01
DrugBank	APRD00259
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff[1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Zytostatikum
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	853,92 g·mol−1
Schmelzpunkt	213–216 °C [2]
Löslichkeit	abhängig von der Modifikation und der Messmethode werden Löslichkeiten von ca. 0,1 mg·l−1 bis zu 30 mg·l−1 in Wasser angegeben. [3]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4] Gefahr H- und P-Sätze H: 318-361f-341-332-312-302-335-315-334-317 EUH: keine EUH-Sätze P: 280-​305+351+338-​260-​261-​342+311 [4] EU-Gefahrstoffkennzeichnung [2] T Giftig R- und S-Sätze R: 36/37-41-46-60 S: 22-26-36/37/39-45
LD50	12 mg·kg−1 (Maus, i.v.) [5]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Paclitaxel ist eine in der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) vorkommende Substanz aus der Gruppe der Taxane. Paclitaxel wird als Arzneistoff in der Medizin zur Behandlung verschiedener Krebsarten (z. B. Brustkrebs) eingesetzt.

Eigenschaften

Paclitaxel ist bei Raumtemperatur ein farbloser Feststoff. In Wasser ist es kaum löslich. Es gibt mindestens drei kristalline Formen, eine davon ist ein Dihydrat. Es sind auch glasig erstarrte Modifikationen mit einem Glasübergang um 152 °C beschrieben. Die verschiedenen Angaben zur Löslichkeit können auf das Vorliegen unterschiedlicher Kristallstrukturen bzw. die Bildung eines schwerer löslichen Dihydrates in wässriger Lösung zurückgeführt werden.

Gewinnung

Paclitaxel kann aus der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnen werden. Da diese Eibenart nur sehr wenig verbreitet ist und der Taxolgehalt gering ist, kann sie nicht den Weltbedarf an Paclitaxel decken. Seit einigen Jahren wird daher Paclitaxel partialsynthetisch aus Baccatin III gewonnen, das in den Nadeln der Europäischen Eibe (Taxus baccata) vorkommt. Dies geschieht nach dem Ojima-Holton-Verfahren, das unter anderem von Iwao Ojima entwickelt wurde. Eine weitere Methode zur industriellen Herstellung ist die biotechnologische Gewinnung von Paclitaxel aus Eibenzellkulturen.^[6]

Eine Totalsynthese von Paclitaxel wurde erstmals im Jahr 1994 von Kyriacos C. Nicolaou beschrieben, fand jedoch keine industrielle Verwendung. Eine weitere Synthesemöglichkeit mithilfe der Chan-Umlagerung wurde im selben Jahr von Robert A. Holton gefunden.

Es wurde nachgewiesen, dass Paclitaxel auch durch den endophytisch lebenden Pilz Taxomyces andreanae biosynthetisiert wird, der symbiotisch in oder auf Pflanzen lebt.

Entdeckung

Monroe E. Wall und M. C. Wani führten in den späten 1960er-Jahren gemeinsam eine umfassende Suche nach Anti-Krebs-Wirkstoffen durch. Dabei konnten sie im Jahre 1971 die Substanz Paclitaxel durch Extraktion der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) erstmals isolieren, charakterisieren und seine wucherungshemmende Wirkung auf Zellen, u. a. Krebszellen, feststellen.^[7]

Pharmakologie

Anwendungsgebiete

Paclitaxel wird in der Therapie maligner Tumore (Chemotherapie) eingesetzt. Zu seinen Anwendungsgebieten gehören u. a. Ovarialkarzinome (in Kombination mit Cisplatin), Mammakarzinome (ggf. in Kombination mit Trastuzumab) und das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin) sowie das Prostatakarzinom (hier vor allem die synthetische Variante Docetaxel). Ferner wird es neben Sirolimus bei der Herzkatheterisierung (perkutane transluminale Koronarangioplastie, PTCA) zur Beschichtung von Stents („drug-eluting stents“) und Medikament-freisetzender Ballonkatheter (Drug-Eluting Ballons) verwendet, wodurch das Risiko eines erneuten Verschlusses der Koronararterie vermindert werden soll.

Wirkmechanismus

Paclitaxel wirkt, indem es die Teilung von Zellen (Mitose) stört. Es bindet an β-Tubulin und stört den Abbau von Mikrotubuli, die bei der Mitose Bestandteil der essenziellen Mitosespindel sind. Im Gegensatz zu Colchicin, Vinblastin und Nocodazol, die direkt den Aufbau der Mikrotubuli hemmen, inhibiert Paclitaxel deren Abbau.

Es wirkt somit auf alle sich teilenden Zellen, ist also nicht ohne Nebenwirkungen. Da Krebszellen sich schnell teilen, sind diese jedoch stärker betroffen.

Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Paclitaxel konnten folgende Nebenwirkungen beobachtet werden, die charakteristisch für die meisten Zytostatika sind: Knochenmarksuppression mit Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie), Neuropathien (insbesondere Parästhesien), Myalgien, Haarausfall, gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Paclitaxel-Albumin

Paclitaxel steht als Arzneimittel gegen Krebs seit 1993 zur Verfügung. Herkömmliche Zubereitungsarten von Paclitaxel enthalten Substanzen, die zwar Paclitaxel lösen, die aber auch Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen) verursachen können. Ein im Januar 2008 von der europäischen Zulassungsbehörde (European Medicines Agency, EMA) zugelassenes Paclitaxel (Handelsname Abraxane ^®; Hersteller Celgene, ehemals Abraxis) enthält keine dieser Substanzen. ^[8]

Stattdessen wird das Paclitaxel in Abraxane® in das menschliche Protein Albumin in Form von winzigen Partikeln eingebunden, die auch als "Nanoteilchen oder Nanopartikel" bekannt sind. Daraus lässt sich leicht eine Suspension herstellen, die in eine Vene infundiert werden kann. Die Nanopartikel selbst bewirken auch eine bessere Verteilung des Wirkstoffs im Körper.^[9]

Handelsnamen

Monopräparate

Abraxane (D), Albraxane (A), Celltaxel (D), Ebetaxel (A), NeoTaxan (D), Paxene (A), Ribotax (D), Taxol (D, A, CH), Taxomedac (D), zahlreiche weitere Generika (D, A, CH) ^[10][11][12]

Siehe auch

• Docetaxel
• Cabazitaxel
• Taxane

Literatur

• Eckhard Leistner (2005): Die Biologie der Taxane. In: Pharmazie in unserer Zeit. Bd. 34, S. 98–103. doi:10.1002/pauz.200400108
• Hans-Peter Lipp & Carsten Bokemeyer (2005): Therapie solider Tumoren: Wirksamkeit und Toxizität der Taxane. In: Pharmazie in unserer Zeit. Bd. 34, S. 128–137. doi:10.1002/pauz.200400113
• Volker Bartsch (2004): Das Taxol-Buch, Thieme Verlag

Einzelnachweise

1. ↑ Datenblatt Paclitaxel bei Acros, abgerufen am 20. Februar 2010.
2. ↑ ^{a b} Datenblatt Paclitaxel bei Merck, abgerufen am 20. Februar 2010.
3. ↑ Liggins et al. (1997): Solid-state characterization of paclitaxel. In: J. Pham. Sci. Bd. 86, S. 1458–1463; PMID 9423162.
4. ↑ ^{a b} Datenblatt Paclitaxel bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. April 2011.
5. ↑ Paclitaxel bei ChemIDplus.
6. ↑ Paclitaxel aus Fermentern. Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 34/2002, hier online.
7. ↑ Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325–2327.
8. ↑ Summary of the European Public Assessment Report (EPAR) (englisch).
9. ↑ Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimttels (deutsch).
10. ↑ Rote Liste Online, Stand: August 2009.
11. ↑ Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.
12. ↑ AGES-PharmMed, Stand: August 2009.

Weblinks

• Mehr zu Taxol
• Biosynthese des Paclitaxel
• Wissenschaftliche Literatur in Pubmed

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