Chondroitin

Strukturformel
Chondroitinsulfat C
Allgemeines
Name	Chondroitin
Andere Namen	IUPAC: Poly[(N-acetyl-D-galactosamin- -4-O-hydrogensulfat)-(L-iduronsäure)]
CAS-Nummer	24967-94-0
Art des Polymers	Copolymer, Biopolymer, Polysaccharid
ATC-Code	M01AX25
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antiarthrotikum
Verschreibungspflichtig: oral: nein; parenteral: ja
Monomer
Monomer	N-Acetylgalactosamin und Glucuronsäure
Summenformel	C14H21NO15S
Molare Masse	475,38 g·mol−1
Eigenschaften
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [1] Keine Einstufung verfügbar
R- und S-Sätze	R: siehe oben
	S: siehe oben
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Chondroitinsulfat (auch Chondritinsulfat) ist ein biologisches Makromolekül. Die von den Chondroblasten gebildete Substanz ist ein wichtiger Bestandteil des Knorpelgewebes und trägt zu dessen Widerstand gegen Kompression bei.^[2]

Chemisch handelt es sich um ein Gemisch sulfatierter Glykosaminoglykane (GAG), auch Mucopolysaccharide genannt. In den Polymerketten wechseln sich die Zuckerabkömmlingen N-Acetylgalactosamin (GalNAc) und Glucuronsäure ab.

Chemische Struktur

Struktur von Dermatansulfat (Chondroitinsulfat B).

Chondroitinsulfatketten sind unverzweigte Polysaccharide mit variabler Länge. Sie bestehen immer aus zwei sich abwechselnden Einfachzuckern: D-Glucuronsäure (GlcA) und N-Acetylgalactosamin (GalNAc). Hierbei ist die Glucuronsäure mit GalNAc β-1→3 und GalNAc zur Glucuronsäure β-1→4-glykosidisch verknüpft.^[3] Eine Chondroitin-Kette kann aus über 100 Zuckereinheiten bestehen, welche unterschiedlich stark und an den Positionen C6 und/oder C4 der GalNAc sulfatiert sein können. Epimerisiert die Glucuronsäure am C5 zur Iduronsäure, spricht man von Dermatansulfaten. Das Verständnis der auffälligen Diversität des Chondroitinsulfats und des verwandten Glykosaminoglykans ist eines der Ziele der Glykobiologie.

Sulfatierung

Jeder Einfachzucker kann entweder ohne, mit einer oder mit zwei Sulfatgruppen vorliegen. Am häufigsten sind die Hydroxygruppen der Kohlenstoffatome 4 und 6 des N-Acetyl-Galactosamins mit einer Sulfatgruppe versehen. Die Sulfatierung wird von verschiedenen Sulfotransferasen katalysiert. Der Sulfatierungsgrad liegt bei durchschnittlich 0,8 bezogen auf das Disaccharid.

Folgende Typen werden unterschieden:

Chondroitin-Typ	Systematischer Name	Disaccharideinheit	Beschreibung
Chondroitinsulfat A	Chondroitin-4-sulfat	GlcA-GalNAc4S	Sulfatgruppen vorwiegend am Kohlenstoffatom 4 des N-Acetyl-Galactosamins (GalNAc)
Chondroitinsulfat B	Dermatansulfat	IdoA2S-GalNAc4S	Sulfatgruppen vorwiegend am Kohlenstoffatom 2 der Iduronsäure und am Kohlenstoffatom 4 des GalNAc
Chondroitinsulfat C	Chondroitin-6-sulfat	GlcA-GalNAc6S	Sulfatgruppen vorwiegend am Kohlenstoffatom 6 des GalNAc
Chondroitinsulfat D	Chondroitin-2,6-sulfat, Dermatansulfalt	GlcA2S-GalNAc6S	Sulfatgruppen vorwiegend am Kohlenstoffatom 2 der Glucuronsäure und am Kohlenstoffatom 6 des GalNAc (Chondroitin-2,6-sulfat)
Chondroitinsulfat E	Chondroitin-4,6-sulfat	GlcA-GalNAc4,6diS	Sulfatgruppen vorwiegend am Kohlenstoffatom 4 und 6 des GalNAc

Die Typisierung durch die Buchstaben A bis E stammt aus der Zeit, als Chondroitinsulfat bereits isoliert wurde, die Struktur aber noch nicht bekannt war.^[4] Die Einordnung von Dermatansulfat unter die Chondroitinsulfate als Chondraoitinsulfat B wird heute als Fehlbenennung angesehen, da sich diese Verbindung nicht von der Glucuronsäure, sondern von der Iduronsäure ableitet.^[5] Die häufigsten Chondroitinsulfate sind die Typen A, B und C.

Die früher gebräuchliche Bezeichnung Chondroitin ohne „Sulfat“, die benutzt wurde, um eine Kette ohne oder mit sehr wenigen Sulfatgruppen zu beschreiben,^[6] ist nicht mehr üblich.

Obwohl der Name darauf hindeutet, dass Chondroitinsulfat ein Salz mit einem Sulfat-Anion sei, ist das Sulfat kovalent an den Zucker gebunden. Da das Molekül bei physiologischem pH mehrere negative Ladungen aufweist, liegt es in den Salzen des Chondroitinsulfats als Anion vor. Das handelsübliche Produkt des Chondroitinsulfats ist gewöhnlich dessen Natriumsalz. Barnhill et al. haben vorgeschlagen, dass alle Chondroitinsulfat-Produkte als „Natriumchondroitin“ bezeichnet werden sollten, ohne Rücksicht auf deren Sulfat-Bindungen.^[7]

Eine synthetisch nachsulfatierte Variante ist das Chondroitinpolysulfat („übersulfatiertes Chondroitinsulfat“, englisch „oversulfated chondroitin sulfate“, OSCS). Durch die zusätzliche Sulfatierung wird die antientzündliche (antiinflammatorische) Wirkung der Substanz verstärkt. Chondroitinpolysulfat weist zudem eine gerinnungshemmende (antikoagulatorische) und fibrinolytische Aktivität auf.

Proteinbindung

Biologisch liegt Chondroitinsulfat gewöhnlich an Proteine gebunden vor, als Teil eines Proteoglykans. Die Bindung der Chondroitinsulfatketten erfolgt an den die Hydroxygruppen der Serin-Reste bestimmter Proteine. Wie genau die Proteine für die Bindung mit Glykosaminoglykanen ausgewählt werden, ist noch nicht verstanden. Glykosylierten Serinresten folgen häufig Glycinreste, in der Nachbarschaft finden sich saure Aminosäurenreste.

Als Bindeglied der GAG-Kette dient stets dieselbe Zuckerkette aus drei Zuckereinheiten:

 |
Ser–O–Xyl−Gal−Gal−GlcA-...
 |

Jeder Zucker wird von einem spezifischen Enzym angebunden, wodurch eine vielschichtige Kontrolle über die GAG-Synthese erlaubt wird. Xylose wird im endoplasmatischen Reticulum an die Proteine gebunden, während der Rest der Zucker im Golgi-Apparat übertragen wird.^[8]

Funktion

Die Funktion des Chondroitins hängt stark von den Eigenschaften des gesamten Proteoglykans ab, zu dem es gehört. Chondroitin-Proteoglykane haben sowohl strukturelle als auch regulierende Aufgaben.

Strukturelle Funktion

Chondroitin-Proteoglykane stellen zusammen mit Kollagen wesentliche Bestandteile der extrazellulären Matrix dar. Sie bewirken die strukturelle Integrität des Gewebes. Typische Vertreter sind Aggrecan, Versican, Brevican und Neurocan.

Als Bestandteil von Aggrecan bildet Chondroitinsulfat einen Großteil der Knorpelmasse. Die eng gepackten, stark geladenen Sulfatgruppen führen zu elektrostatischer Abstoßung der einzelnen Ketten (siehe Coulombsches Gesetz), welche einen Großteil des Widerstands der Knorpel gegen Kompression bedingt. Verlust des Chondroitinsulfats aus den Knorpeln ist eine der häufigsten Ursachen für Arthrose.

Regulierende Funktion

Ebenfalls bedingt durch die negativen Ladungen tritt Chondroitinsulfat leicht in Wechselwirkung mit anderen Proteinen der extrazellulären Matrix. Diese Interaktionen sind bedeutend für die Regulation einer Vielzahl zellulärer Vorgänge. Im Vergleich zu Heparansulfat, einem anderen Proteoglycan der extrazellulären Matrix, ist noch wenig über die Rolle von Chondroitinsulfat-Proteoglycanen bekannt. Bekannt ist, dass Chondroitinsulfat Wachstum und Entwicklung des Nervensystems ebenso wie dessen Reaktion auf Verletzung reguliert.

Gewinnung

Chondroitinsulfat wird großenteils aus Knorpelgewebe von Rindern, Schweinen und Haifischen gewonnen. Auch andere Fischarten und Vögel können Knorpellieferant sein.

Verwendung

Knorpelregeneration, Knorpelschutz

Chondroitinsulfat wird arzneilich und diätetisch verwendet in der Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen (Arthrose) z. B. der Hüfte, des Knies oder der Finger. Ebenso wird Chondroitinsulfat zur Nahrungsergänzung eingenommen um den Knorpel gesund zu erhalten und arthrotischen Verschleißerscheinungen vorzubeugen (Chondroprotektion). Häufig wird es dabei mit Glucosamin kombiniert. Der Anwendung liegt die Vorstellung zugrunde, dass das zugeführte Chondroitinsulfat in den Knorpel „eingebaut“ wird. In vitro (d. h. außerhalb eines lebenden Organismus) weist Chondroitinsulfat eine antiinflammatorische Wirkung auf.

Oral wird Chondroitinsulfat üblichweise in Dosierungen von 800–1.200 mg pro Tag eingesetzt. Eine Dosis, ab der eine pharmakologische Wirksamkeit eintritt, konnte aufgrund einer unzureichenden Datenlage nicht abgeleitet werden.^[9] Da Chondroitin keine einheitliche Substanz ist und es in der Natur in einem breiten Spektrum verschiedener Formen vorliegt, variiert die Zusammensetzung von Fertigprodukten entsprechend. Es gibt im Bereich der Lebensmittel keine verbindlichen Standards für die Zusammensetzung. In den USA wurde 2000 aufgedeckt, dass ein hoher Anteil chondroitinhaltiger Nahrungsergänzungsmittel mit Bezug auf den Chondroitingehalt falsch oder irreführend etikettiert war.^[10]

Zur oralen Bioverfügbarkeit von Chondroitinsulfat und seiner Verstoffwechselung gibt es keine validen Daten.

Wirksamkeit

In Metastudien wurde die signifikante Verbesserung bestimmter Zielparameter (z. B. Lequesne Index, WOMAC-Index, VAS) unter einer Arthrosebehandlung mit Chondroitinsulfat festgestellt.^[11][12] Eine von den National Institutes of Health (NIH) der USA initiierte multizentrische, placebokontrollierte, sechs Monate dauernde Blindstudie zur Wirksamkeit von Chondroitin und Glucosamin bei Arthrose des Knies ergab keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Symptome der Arthrose bei Patienten mit leichteren Schmerzen. Gelenkschwellungen wurden gemindert. Behandlungseffekte wurden in einer Untergruppe der Patienten mit mittelschweren bis schweren Schmerzen festgestellt, jedoch war die Aussagekraft aufgrund der kleinen Patientenzahl in dieser Untergruppe nicht stichhaltig.^[13] Das Ergebnis jüngerer Metastudien war, dass Chondroitinsulfat (in Kombination mit Glucosamin) die schmerzhafte Symptomatik einer Knie- oder Hüftarthrose gegenüber Placebo nicht besserte und keinen Einfluss auf den Gelenkspalt hatte.^[14][15]

Sicherheit

In den üblichen oralen Dosierungen bis 1200 mg pro Tag ist Chondroitinsulfat gut verträglich. In Klinischen Studien wurden in diesem Dosisbereich keine schwerwiegenden Nebenwirkungen durch Chondroitinsulfat festgestellt.

Die intramuskuläre und intraartikulare Anwendung von Chondroitinsulfaten ist durch besser verträgliche Hyaluronate verdrängt worden. Ein jahrzehntelang intraartikular als Arthrosemittel angewendetes Chondroitinpolysulfat-Präparat wurde 1992 wegen schwerer anaphylaktischer und thromboembolischer Nebenwirkungen vom Markt genommen.^[16]

Augenheilkunde und Urologie

Wässrige Chondroitinsulfatlösungen werden in der Augenheilkunde, in Kombination mit Hyaluronat, während Eingriffen am Auge verwendet, um das Hornhautendothel zu benetzen und zu schützen. Als Blasenspüllösung wird Chondroitinsulfat zur Wiederherstellung der Blasenschleimhaut eingesetzt, etwa wenn diese durch eine chronische Entzündung (interstitielle Zystitis) geschädigt ist.

Lokale antientzündliche Anwendung

Ein Anwendungsgebiet für Chondroitinpolysulfat („übersulfatiertes Chondroitinsulfat“) ist die topische Behandlung stumpfer Verletzungen und oberflächlicher Venenentzündungen (Phlebitiden). In Tierversuchen und an Hautmodellen wurde gezeigt, dass Chondroitinpolysulfat durch die Haut in das darunter liegende Gewebe vorzudringen vermag. Dort soll es seine antientzündliche (antiinflammatorische) Wirkung entfalten. Chondroitinpolysulfat wird als Salbe, Creme oder Gel aufgetragen.

Heparin-Skandal

Im Jahr 2008 kam es weltweit zu dem als „Heparin-Skandal“ bekannten Vorfall, nachdem chinesische Wirkstoffhersteller den Arzneistoff Heparin mit billigerem übersulfatierten Chondroitin (Chondroitinpolysulfat) „gestreckt“ hatten.^[17] Infolgedessen waren zahlreiche schwerwiegende Nebenwirkungen aufgetreten, teilweise mit Todesfolge.

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ Baeurle SA, Kiselev MG, Makarova ES and Nogovitsin EA: Effect of the counterion behavior on the frictional-compressive properties of chondroitin sulfate solutions. In: Polymer. 50, 2009, S. 1805–1813. HTML
3. ↑ Fotini N. Lamari und Nikos K. Karamanos: Structure of Chondroitin sulfate. S. 34; In: Nicola Volpi (Hrsg): Chondroitin Sulfate: Structure, Role and Pharmacological Activity (Advances in Pharmacology). Academic Press Inc 2006; ISBN 978-0-12-032955-7
4. ↑ P. A. Levene and F. B. La Forge: On Chondroitin Sulphuric Acid. In: J. Biol. Chem.. 15, 1913, S. 69–79. PDF
5. ↑ PubChem 24766
6. ↑ Davidson EA, Meyer K: Chondroitin, a new mucopolysaccharide. In: J Biol Chem. 211, Nr. 2, 1954, S. 605–11. PMID 13221568. PDF
7. ↑ Barnhill JG, Fye CL, Williams DW, Reda DJ, Harris CL, Clegg DO: Chondroitin product selection for the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial. In: J Am Pharm Assoc (Wash DC). 46, Nr. 1, 2006, S. 14–24. PMID 16529337.
8. ↑ Silbert JE, Sugumaran G: Biosynthesis of chondroitin/dermatan sulfate. In: IUBMB Life. 54, Nr. 4, 2002, S. 177–86. PMID 12512856.
9. ↑ Bundesinstitut für Risikobewertung: Verwendung von Chondroitinsulfat in Nahrungsergänzungsmitteln Stellungnahme Nr. 031/2007 vom 15. Juni 2007.
10. ↑ Adebowale AO Cox DS, Liang Z, Eddington ND: Analysis of glucosamine and chondroitin sulfate content in marketed products and the Caco-2 permeability of chondroitin sulfate raw materials. In: J Am Nutr Assoc. 3, 2000, S. 37–44.
11. ↑ McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT: Glucosamine and Chondroitin for Treatment of Osteoarthritis: A Systematic Quality Assessment and Meta-analysis. In: JAMA. 283, 2000, S. 1469–1475. PMID 10732937.
12. ↑ Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS.: A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis.. In: J Rheumatol.. 27, 2000, S. 205-211.. PMID 10648040.
13. ↑ Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, Klein MA, O'Dell JR, Hooper MM, Bradley JD, Bingham CO 3rd, Weisman MH, Jackson CG, Lane NE, Cush JJ, Moreland LW, Schumacher HR Jr, Oddis CV, Wolfe F, Molitor JA, Yocum DE, Schnitzer TJ, Furst DE, Sawitzke AD, Shi H, Brandt KD, Moskowitz RW, Williams HJ: Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. In: New Engl J Med. 354, Nr. 8, 2006, S. 795–808. PMID 16495392.
14. ↑ S. Reichenbach et al.: Meta-analysis: Chondroitin for Osteoarthritis of the Knee or Hip. Annals of Internal Medicine, 146(8), 580–590
15. ↑ Wandel S, Jüni P, Tendal B, Nüesch E, Villiger PM, Welton NJ, Reichenbach S, Trelle S.: Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis.. In: BMJ. 2010. PMID 20847017.
16. ↑ arznei-telegramm, 7. Ausgabe, 1992, S. 66. [1]
17. ↑ S. Alban: Lehren aus dem Heparin-Skandal, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 1, 2010.

Handelspräparate

Chondroitinsulfat

• Monopräparate: Condrosulf (A, CH), Gepan instill (D)
• Kominationspräparate mit zusätzlichen Nährstoffen: Arthrovitan (D), Arthrobel (D), CondroTect (D), Duovital (D), Orthomol Arthro (D), Orthoexpert (D)
• Kombinationspräparate mit Hyaluronsäure: ProVisc (D), VisCoat (D)

Chondroitinpolysulfat

Hirudoid (D), Sanaven (D), Kombination mit Salicylsäure: Mobilat DuoAktiv(D)

Siehe auch

• Glucosamin
• Kollagen-Hydrolysat

Weblinks

• "NIH News: Efficacy of Glucosamine and Chondroitin Sulfate May Depend on Level of Osteoarthritis Pain", Wednesday, February 22, 2006.

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