Programmierter Zelltod

Übergeordnet
Zelltod
Untergeordnet
Apoptose Autophagischer Zelltod Verhornung Pyroptose
Gene Ontology
AmiGO	QuickGO

Programmierter Zelltod ist der physiologischerweise ablaufende Tod von Zellen in einem mehrzelligen Organismus. Dieser dient in der Regel dazu, für die Entwicklung oder den Fortbestand des Organismus unnötige oder hinderliche Zellen gezielt zu entfernen.

Der programmierte Tod von Zellen ist wie die Proliferation für die Selbstregulation eines mehrzelligen Organismus unabdingbar. Störungen des geordneten Zusammenwirkens von Zellproliferation und -tod, z. B. ein Ausfall oder eine Verminderung des programmierten Zelltods, kann zur Tumorbildung führen. Aber auch eine verstärkte Zelltodrate kann negative Auswirkungen haben, z. B. durch die Ausbildung degenerativer Erkrankungen wie z. B. Chorea Huntington oder Amyotropher Lateralsklerose. Speziell im Immunsystem spielt der programmierte Zelltod eine wichtige Rolle. So eliminieren Cytotoxische T-Zellen virusinfizierte oder entartete Zellen durch die Induktion von programmiertem Zelltod. Auch bei der Reifung von T-Lymphozyten und B-Lymphozytn werden im Thymus bzw. im Knochenmark potenziell autoreaktive Zellen durch programmierten Zelltod beseitigt. Dabei auftretende Fehler können Autoimmunkrankheiten wie z. B. Multiple Sklerose oder rheumatoide Arthritis zur Folge haben. Des Weiteren werden nach einer erfolgreichen Immunantwort aktivierte T-Zellen, die nicht mehr benötigt werden, durch programmierten Zelltod entfernt.

Der programmierte Zelltod wurde 1842 bei der Beobachtung der Ontogenese von Wirbeltieren zum ersten Mal beschrieben.^[1] Vogt beobachtete, dass während der Entwicklung von Amphibien unerwünschte Gewebe, wie etwa Schwanz oder Schwimmhäute durch Zelltod gezielt abgebaut werden. Dieser „normale“ Zelltod wurde bald auch in der Ontogenese anderer Wirbeltiere und bei Wirbellosen (Invertebrata) nachgewiesen. Der oft benutzte Begriff Apoptose wurde 1972 eingeführt^[2] und sollte den natürlichen Zelltod während der Ontogenese vom traumatischen Tod einer Zelle (Nekrose) abgrenzen.

Nekrose

→ Hauptartikel: Nekrose

Das Gegenteil zum programmierten Zelltod stellt die Nekrose dar. Häufige Auslöser sind beispielsweise Schäden, hervorgerufen durch Detergenzien, Oxidanzien, Ischämien, Traumata oder Pathogene. Im Verlauf des nekrotischen Zelltods kommt es durch einen Ausfall der zellulären Ionenpumpen zu einem Einstrom von Calcium- und Natriumionen. Der daraus resultierende osmotische Einstrom von Wasser führt zur Schwellung der Zelle und der Organellen und schließlich zum Platzen der Zelle. Durch den hierbei austretenden Zellinhalt werden Zellen des Immunsystems aktiviert, die eine entzündliche Reaktion auslösen. Die Nekrose kann nur durch die Entfernung des auslösenden Stimulus verhindert werden und nicht wie bei der Apoptose durch Blockierung eines Signals.^[3]

Typen programmierten Zelltods

Apoptose

→ Hauptartikel: Apoptose

Im Gegensatz zur Nekrose kommt es bei der Apoptose nicht zum Zerplatzen der Zelle, sondern zu einem Schrumpfen von Zytoplasma und Zellkern. Dazu pumpen die Zellen aktiv Ionen, vor allem Kaliumionen, nach außen und kontrahieren ihr Zytoskelett. Das Chromatin kondensiert und zerfällt in Fragmente. Es kommt zu keiner Schwellung der Organellen, und diese verlieren erst spät ihre Integrität. Des Weiteren bilden sich Ausstülpungen der Plasma- und der Kernmembran, die sich als sogenannte apoptotische Körperchen abschnüren. Diese durch sogenanntes blebbing abgeschnürten Vesikel und die geschrumpften Zellkörper werden dann von phagozytierenden Zellen beseitigt. Durch diese Vorgänge werden die Zellen gerichtet degradiert, und es kommt im Gegensatz zur Nekrose nicht zur Freisetzung des Zellinhalts, so dass keine entzündliche Reaktion induziert wird. Durch das Zerfallen und Schrumpfen der sterbenden Zelle ist es für phagozytierende Zellen leichter, deren Reste aufzunehmen. Die Phagozyten erkennen ihre Ziele an Membranveränderungen, wie z. B. der Umlagerung von Phosphatidylserin von der Innen- auf die Außenseite der Plasmamembran („eat me“-Marker). Die Zellfragmente werden dann von den Phagozyten innerhalb von Vesikeln, den Phagolysosomen, abgebaut.

Apoptose kann durch unterschiedliche Stimuli ausgelöst werden. So können z. B. Chemikalien je nach Konzentration und Zelltyp Apoptose induzieren. Glukokortikoide binden an intrazelluläre Rezeptoren und induzieren in Thymozyten Apoptose. Die Schädigung der DNA durch Strahlung oder Chemikalien führt in vielen Fällen zu apoptotischem Zelltod. Auch ein Entzug von Überlebens-, Wachstumsfaktoren und Zytokinen, die an Oberflächenrezeptoren binden und Signale zum Überleben geben, kann Apoptose auslösen. Todesfaktoren bewirken dagegen das Gegenteil. Wenn sie an ihre Rezeptoren binden, lösen sie Apoptose aus. In der Zelle werden durch die obengenannten Stimuli die Caspasen (Cystein Aspartat-spezifische Proteasen) aktiviert. Diese für die Apoptose bedeutsame Proteinfamilie wurde Anfang der 1990er Jahre beschrieben^[4] und stellt den zentralen Teil der Apoptose-Maschinerie dar.^[5] Die Bindung von Liganden an Todesrezeptoren führt in einer Zelle zur Aktivierung der Caspase-Kaskade, wobei Initiator-Caspasen nachgeschaltete Effektor-Caspasen aktivieren, die dann durch die Spaltung wichtiger Zellproteine den Tod und die Degradation der Zelle herbeiführen. Zurzeit sind 280 Proteine bekannt, die durch Caspasen gespalten werden.^[6] Dazu gehören u. a. Regulatoren der Apoptose, Rezeptoren und Proteine vieler Signalwege, Zelladhäsionsproteine, Proteine des Kern- und Zytoskeletts, Regulatoren des Zellzyklus und der DNA-Synthese, -Degradation und -Reparatur, Zytokine, Proteine und Regulatoren der Transkription und Translation. Anhand des Ortes ihrer Initiation lässt sich die Apoptose in zwei Typen einteilen. Die Apoptose des Typs I ist durch die Todesrezeptor-vermittelte Initiation der Caspase-Kaskade und die direkte Aktivierung der Caspase-3 durch die Caspase-8 charakterisiert.^[7] Die Typ-II-Apoptose wird dagegen mitochondrial vermittelt und führt zur Aktivierung der Caspase-9.

Caspaseunabhängiger programmierter Zelltod

Im Verlauf der Evolution haben sich aufgrund der zunehmenden Komplexität und Lebensspanne der Organismen möglicherweise mehrere den programmierten Zelltod vermittelnde Signalwege entwickelt. Die Beteiligung von Caspasen im programmierten Zelltod konnte bis jetzt nur bei höher entwickelten tierischen Organismen wie den Wirbeltieren, Insekten und Nematoden sicher nachgewiesen werden. In Pflanzen, Pilzen und Protozoen wurden die sogenannten Metacaspasen und in den Metazoen und dem Schleimpilz Dictyostelium discoideum die Paracaspasen beschrieben.^[5] Ob diese zur Caspase-Familie gehörenden Proteine auch in den Signalwegen des programmierten Zelltods eine Bedeutung haben, ist noch Gegenstand der Forschung. Es konnte aber gezeigt werden, dass sich die Caspasen aus den Paracaspasen entwickelt haben.^[8] In Hydra, einem Angehörigen des basal stehenden Stamms der Nesseltiere, konnte Apoptose^[9] und die Expression zweier Caspase-3-homologer Gene gezeigt werden.^[10] Alternative Caspase-unabhängige Formen des programmierten Zelltods findet man noch heute in primitiveren Organismen. So wird z. B. bei dem Bakterium Bacillus subtilis nach der Sporenbildung die Mutterzelle aktiv lysiert.^[11][12] Escherichia coli reagiert auf zu starke Schädigung der DNA mit deren Degradation^[13] und zeigt wie Streptococcus pneumoniae eine programmierte Zelllyse.^[14][15] Auch in eukaryotischen Einzellern konnte programmierter Zelltod beschrieben werden. So zeigen Trypanosoma cruzi und T. brucei rhodesiense, D. discoideum und Tetrahymena thermophila einige apoptotische Merkmale wie zytoplasmatisches blebbing und Vakuolisierung, DNA-Fragmentation und Chromatin-Kondensation als Antwort auf Umweltstress oder extrazelluläre Signale.^[16][17] In Hefen konnte ein Protein der Familie der Metacaspasen,^[18] aber keine homologen Proteine zu den im Caspase-System wichtigen Proteinen der Bcl-2, CARD-, DD- oder DED-Familien gefunden werden. Aber auch ohne diese Proteine wurde programmierter Zelltod in diesen Zellen nachgewiesen. Dabei zeigen die Hefen apoptoseartige Merkmale wie DNA-Fragmentierung und -Kondensation, Zeiose (blebbing) und die Externalisierung von Phosphatidylserin.^[19][20] Diese Merkmale konnten selektiv durch Bax-artige Proteine ausgelöst oder zu CED-9 verwandte Genprodukte blockiert werden. Die Befunde aus Prokaryoten und niederen Eukaryoten zeigen, dass es schon vor der Entwicklung des Caspase-Systems entwicklungsgeschichtlich ältere Signalwege des Zelltods gegeben haben muss. Diese könnten in modernen Eukaryoten neben dem dominierenden Caspase-System existieren und im Falle dessen Versagens als Absicherung den programmierten Zelltod garantieren.

Nach der Endosymbionten-Theorie zur Entstehung der eukaryotischen Zelle wurden ein Urahn der Bakterien (oder mehrere) von anderen ursprünglichen Einzellern aufgenommen und entwickelte sich im Verlauf der Evolution zu den heutigen Mitochondrien und anderen Organellen. Moderne Bakterien können Substanzen ausscheiden, die in den Zellmembranen anderer Zellen Poren bilden und diese dadurch abtöten (Colicin K, Colicine 5 und 10) oder die ribosomale RNA der Zielzellen angreifen (Colicin E3). Für viele Proteine und Proteindomänen, die in modernen Zellen eine Funktion im Zelltod haben, konnten in Bakterien homologe Proteine gefunden werden.^[8] Es ist bezeichnend, dass in den Mitochondrien proapoptotische Faktoren (z. B. Cytochrom c, AIF, Endonuklease G, Smac/DIABLO und Omi/HtrA2) lokalisiert sind, die auf bestimmte Signale ins Zytoplasma gelangen und Zelltod auslösen.^[21][22] Für das mitochondriale Protein AIF (Apoptose induzierender Faktor) wird beschrieben, dass seine Überexpression eine Caspase-unabhängige DNA-Degradation auslöst.^[23] Auch die Endonuklease G soll wie AIF im Zusammenspiel mit anderen DNasen für den Caspase-unabhängigen Abbau der DNA verantwortlich sein.^[24] Einen anderen Wirkmechanismus haben Smac/DIABLO^[25][26] und die Serin-Protease Omi/HtrA2.^[27][28][29] Sie inhibieren antiapoptotische Proteine wie XIAP und andere IAP Proteine und erlauben dadurch die Aktivierung des Apaf/Cytochrom c-Komplexes und der Caspase-3. Die Serin-Protease Omi/HtrA2 verstärkt den Zelltod auch durch deren Protease-Aktivität. Omi/HtrA2 ist homolog zur bakteriellen Hitzeschock-Protease HtrA2 und zeigt, dass in den heutigen Eukaryoten immer noch Komponenten ursprünglicher prokaryotischer Zellproteine vorhanden sind.

Programmierter Zelltod ohne Beteiligung der modernen Caspasen ist auch in heutigen Organismen von Bedeutung. Er wurde im Säugetier in vivo bei der negativen Selektion von Lymphozyten,^[30][31] beim Abbau der embryonalen interdigitalen Häute,^[32] bei der Tumornekrosefaktor (TNF)-vermittelten Leberschädigung^[33] und beim Zelltod von Chondrozyten^[34] beobachtet. Auch im Nervensystem wurde neuronaler Caspase-unabhängiger Zelltod beschrieben.^[35][36] Die unterschiedlichen Ausprägungen des Caspase-unabhängigen Zelltods sind aufgrund ihrer Zelltodmorphologien nicht mehr der klassischen Apoptose zuzuordnen. Aufgrund morphologischer Veränderungen lassen sich drei Typen des programmierten Zelltods unterscheiden:^[3]

1. Bei der klassischen Apoptose kondensiert das Chromatin zu kompakten und geometrischen Formen (kugelförmig, sichelförmig). Andere typische Merkmale sind die Phosphatidylserin-Externalisierung („eat me“-Signal für Makrophagen), Schrumpfung des Zytoplasmas und die aktive als Zeiose oder blebbing bezeichnete Abschnürung von Membranvesikeln. Diese typischen Merkmale werden fast ausschließlich beobachtet wenn Caspasen, insbesondere die Caspase-3, aktiviert werden.
2. Der Begriff „apoptoseartiger programmierter Zelltod“ wird benutzt, um Formen des caspaseunabhängigen Zelltods mit einer Chromatin-Kondensation zu beschreiben, die in ihrem Grad geringer ausgeprägt ist und weniger komplexe geometrische Formen hervorbringt als die klassische Apoptose. Die Zelle zeigt apoptotische Merkmale wie z. B. die Externalisierung von Phosphatidylserin oder eine Schrumpfung des Zytoplasmas.
3. Der nekroseartige programmierte Zelltod beschreibt Formen, bei denen keine oder im besten Falle eine fleckige Chromatin-Kondensation ohne geometrische Strukturen zu beobachten ist. Andere Merkmale des apoptoseartigen Zelltods wie z. B. eine Externalisierung von Phagozytose-Markern können in variablen Ausmaßen auftreten. Einige Formen des nekroseartigen programmierten Zelltods werden auch als abgebrochene Apoptose bezeichnet. Dabei wird die klassische Apoptose initiiert aber auf Ebene der Caspase-Aktivierung blockiert. Anschließend werden caspaseunabhängige Signalwege beschritten, um die Zelle zu töten.

Weblinks

• Überblick über programmierten Zelltod und Apoptose (PDF)
• M. Lamkanfi, M. Kalai, P. Vandenabeele: Caspase-12: an overview, (englisch)

Einzelnachweise

1. ↑ Carl Vogt: Untersuchungen über die Entwicklungsgeschichte der Geburtshelferkroete (Alytes obstetricans). Jent und Gassman, Solothurn 1842 (Volltext in der Google Buchsuche).
2. ↑ J. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. In: British Journal of Cancer. Nr. 26, 1972, S. 239-257, PMID 16313474.
3. ↑ ^{a b} M. Leist, M. Jäättelä: Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nr. 2, 2001, S. 589-598, PMID 11483992.
4. ↑ M. Miura, H. Zhu, R. Rotello, E. A. Hartwieg, J. Yuan: Induction of apoptosis in fibroblasts by IL-1 beta-converting enzyme, a mammalian homolog of the C. elegans cell death gene ced-3. In: Cell. 1993, S. 653-660, PMID 8242741.
5. ↑ ^{a b} M. Lamkanfi, W. Declercq, M. Kalai, X. Saelens, P. Vandenabeele: Alice in caspase land. A phylogenetic analysis of caspases from worm to man. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 9, 2002, S. 358-361, PMID 11965488.
6. ↑ U. Fischer, R. U. Jänicke, K. Schulze-Osthoff: Many cuts to ruin: a comprehensive update of caspase substrates. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 10, 2003, S. 76-100, PMID 12655297.
7. ↑ H. R. Stennicke, J. M. Jurgensmeier, H. Shin, Q. Deveraux, B. B. Wolf, X. Yang, Q. Zhou, H. M. Ellerby, L. M. Ellerby, D. Bredesen, D. R. Green, J. C. Reed, C. J. Froelich, G. S. Salvesen: Pro-caspase-3 is a major physiologic target of caspase-8. In: Journal of Biological Chemistry. Nr. 273, 1998, S. 27084-27090, PMID 9765224.
8. ↑ ^{a b} E. V. Koonin, L. Aravind: Origin and evolution of eukaryotic apoptosis: the bacterial connection. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 9, 394-404, PMID 11965492.
9. ↑ S. G. Kuznetsov, F. Anton-Erxleben, T. C. Bosch: Epithelial interactions in Hydra: apoptosis in interspecies grafts is induced by detachment from the extracellular matrix. In: Journal of Experimental Biology. Nr. 205, 2002, S. 3809-3817.
10. ↑ M. Cikala, B. Wilm, E. Hobmayer, A. Bottger, C. N. David: Identification of caspases and apoptosis in the simple metazoan Hydra. In: Current Biology. Nr. 9, 1999, S. 959-962.
11. ↑ T. J. Smith, S. J. Foster: Characterization of the involvement of two compensatory autolysins in mother cell lysis during sporulation of Bacillus subtilis 168. In: Journal of Bacteriology. Nr. 177, 1995, S. 3855-3862.
12. ↑ A. Nugroho, H. Yamamoto, Y. Kobayashi, J. Sekiguchi: Characterization of a new sigma-K-dependent peptidoglycan hydrolase gene that plays a role in Bacillus subtilis mother cell lysis. In: Journal of Bacteriology. Nr. 181, 1999, S. 6230-6237.
13. ↑ J. Cairns: A DNA damage checkpoint in Escherichia coli. In: DNA Repair (Amst). Nr. 1, 2002, S. 699-701.
14. ↑ H. S. Moyed, H. P. Bertrand: hipA, a newly recognized gene of Escherichia coli K-12 that affects frequency of persistence after inhibition of murein synthesis. In: Journal of Bacteriology. Nr. 155, 1983, S. 768-775.
15. ↑ R. Novak, J. S. Braun, E. Charpentier, E. Tuomanen: Penicillin tolerance genes of Streptococcus pneumoniae: the ABC-type manganese permease complex Psa. In: Molecular Microbiology. Nr. 29, 1998, S. 1285-1296.
16. ↑ J. C. Ameisen: The origin of programmed cell death. In: Science. Nr. 272, 1996, S. 1278-1279.
17. ↑ J. C. Ameisen: On the origin, evolution, and nature of programmed cell death: a timeline of four billion years. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 9, 2002, S. 367-393.
18. ↑ F. Madeo, E. Herker, C. Maldener, S. Wissing, S. Lachelt, M. Herlan, M. Fehr, K. Lauber, S. J. Sigrist, S. Wesselborg, K. U. Frohlich: A caspase-related protease regulates apoptosis in yeast. In: Molecular Cell. Nr. 9, 2002, S. 911-917.
19. ↑ K. U. Fröhlich, F. Madeo: Apoptosis in yeast: a monocellular organism exhibits altruistic behaviour. In: FEBS Letter. Nr. 473, 2000, S. 6-9.
20. ↑ C. Jin, J. C. Reed: Yeast and apoptosis. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nr. 3, 2002, S. 453-459.
21. ↑ G. van Loo, X. Saelens, M. van Gurp, M. MacFarlane, S. J. Martin, P. Vandenabeele: The role of mitochondrial factors in apoptosis: a Russian roulette with more than one bullet. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 9, 2002, S. 1031-1042.
22. ↑ M. van Gurp, N. Festjens, G. van Loo, X. Saelens, P. Vandenabeele: In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Nr. 304, 2003, S. 487-497.
23. ↑ S. A. Susin, H. K. Lorenzo, N. Zamzami, I. Marzo, B. E. Snow, G. M. Brothers, J. Mangion, E. Jacotot, P. Costantini, M. Loeffler, N. Larochette, D. R. Goodlett, R. Aebersold, D. P. Siderovski, J. M. Penninger, G. Kroemer: Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor. In: Nature. Nr. 397, 1999, S. 441-446.
24. ↑ P. Widlak, L. Y. Li, X. Wang, W. T. Garrard: Action of recombinant human apoptotic endonuclease G on naked DNA and chromatin substrates: cooperation with exonuclease and DNase I. In: Journal of Biological Chemistry. Nr. 276, 2001, S. 48404-48409.
25. ↑ A. M. Verhagen, P. G. Ekert, M. Pakusch, J. Silke, L. M. Connolly, G. E. Reid, R. L. Moritz, R. J. Simpson, D. L. Vaux: Identification of DIABLO, a mammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins. In: Cell. Nr. 102, 2000, S. 43-53.
26. ↑ C. Du, M. Fang, Y. Li, L. Li, X. Wang: Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. In: Cell. Nr. 102, 2000, S. 33-42.
27. ↑ C. W. Gray, R. V. Ward, E. Karran, S. Turconi, A. Rowles, D. Viglienghi, C. Southan, A. Barton, K. G. Fantom, A. West, J. Savopoulos, N. J. Hassan, H. Clinkenbeard, C. Hanning, B. Amegadzie, J. B. Davis, C. Dingwall, G. P. Livi, C. L. Creasy: Characterization of human HtrA2, a novel serine protease involved in the mammalian cellular stress response. In: European Journal of Biochemistry. Nr. 267, 2000, S. 5699-5710.
28. ↑ L. Faccio, C. Fusco, A. Chen, S. Martinotti, J. V. Bonventre, A. S. Zervos: Characterization of a novel human serine protease that has extensive homology to bacterial heat shock endoprotease HtrA and is regulated by kidney ischemia. In: Journal of Biological Chemistry. Nr. 275, 2581-2588.
29. ↑ L. M. Martins, I. Iaccarino, T. Tenev, S. Gschmeissner, N. F. Totty, N. R. Lemoine, J. Savopoulos, C. W. Gray, C. L. Creasy, C. Dingwall, J. Downward: The serine protease Omi/HtrA2 regulates apoptosis by binding XIAP through a reaper-like motif. In: Journal of Biological Chemistry. Nr. 277, 2002, S. 439-444.
30. ↑ K. G. Smith, A. Strasser, D. L. Vaux: CrmA expression in T lymphocytes of transgenic mice inhibits CD95 (Fas/APO-1)-transduced apoptosis, but does not cause lymphadenopathy or autoimmune disease. In: EMBO Journal. Nr. 15, 1996, S. 5167-5176.
31. ↑ P. Doerfler, K. A. Forbush, R. M. Perlmutter: Caspase enzyme activity is not essential for apoptosis during thymocyte development. In: Journal of Immunology. Nr. 164, 2000, S. 4071-4079.
32. ↑ M. Chautan, G. Chazal, F. Cecconi, P. Gruss, P. Golstein: Interdigital cell death can occur through a necrotic and caspase-independent pathway. In: Current Biology. Nr. 9, 1999, S. 967-970.
33. ↑ G. Künstle, H. Hentze, P. G. Germann, G. Tiegs, T. Meergans, A. Wendel: Concanavalin A hepatotoxicity in mice: tumor necrosis factor-mediated organ failure independent of caspase-3-like protease activation. In: Hepatology. Nr. 30, 1999, S. 1241-1251.
34. ↑ H. I. Roach, N. M. Clarke: Physiological cell death of chondrocytes in vivo is not confined to apoptosis. New observations on the mammalian growth plate. In: Journal of Bone and Joint Surgery (British Version). Nr. 82, 2000, S. 601-613.
35. ↑ S. P. Cregan, A. Fortin, J. G. MacLaurin, S. M. Callaghan, F. Cecconi, S. W. Yu, T. M. Dawson, V. L. Dawson, D. S. Park, G. Kroemer, R. S. Slack: Apoptosis-inducing factor is involved in the regulation of caspase-independent neuronal cell death. In: Journal Cell Biology. Nr. 158, 2002, S. 507-517.
36. ↑ I. C. Lang-Rollin, H. J. Rideout, M. Noticewala, L. Stefanis: Mechanisms of caspase-independent neuronal death: energy depletion and free radical generation. In: Journal of Neuroscience. Nr. 23, 2003, S. 11015-11025.