Prostataspezifisches Antigen

Prostataspezifisches Antigen
Oberflächenmodell von PSA mit Substratfragment nach PDB 2ZCK
Vorhandene Strukturdaten: 1pfa, 2psa, 2zch, 2zck, 2zcl
Masse/Länge Primärstruktur	237 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Namen	KLK3; PSA
Externe IDs	OMIM: 176820 UniProt: P07288
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	3.4.21.77  Serinprotease
MEROPS	S01.162
Reaktionsart	Hydrolyse
Substrat	Semenogelin -Tyr-+-Xaa-
Produkte	Spaltprodukte

Das prostataspezifische Antigen (abgekürzt: PSA, auch Semenogelase oder Kallikrein-3) ist ein Enzym, das als physiologisches Sekretionsprodukt der prostatischen Ausführungsgänge dem Ejakulat beigemengt ist und der Verflüssigung des Samenkoagulums dient. Es handelt sich um eine typische Serinprotease, deren Substrat das Protein Semenogelin-1 ist, dessen Spaltung den Samen dünnflüssig macht.

PSA wird vom Drüsenepithel der Prostata und von den periurethralen Drüsen produziert und findet sich in hohen Konzentrationen im Seminalplasma (bis zu 3 mg/ml). Seine Bildung steht unter der Kontrolle von Androgenen. Aus dem Seminalplasma wurde das PSA zuerst im Jahre 1979 von Wang isoliert.^[1]

Mittlerweile ist PSA zum wichtigsten Marker in der Urologie geworden und ist der empfindlichste Parameter in der Diagnostik des Prostatakarzinoms. PSA gilt als Gewebemarker, nicht als reiner Tumormarker, da es naturgemäß auch beim Prostata-Gesunden nachweisbar ist, beziehungsweise bei der gutartigen Prostatavergrößerung (der sogenannten BPH - Benigne Prostatahyperplasie) erhöht sein kann.

Biosynthese

Um die Produktion des Enzyms hochzufahren, binden zunächst Androgene an den Androgenrezeptor in den Zellkernen von PSA-produzierenden Zellen im Prostataepithel. Der aktivierte Rezeptor agiert als Transkriptionsfaktor an einem Promoter des KLK3-Gens, welches für PSA codiert. Das Gen liegt beim Menschen auf Chromosom 19 und erstreckt sich über 5850 Basenpaare und 5 Exons. Nach der Transkription entsteht mRNA mit 1.464 Basen und diese wird zu einem Precursorprotein mit 261 Aminosäuren translatiert. Posttranslationale Modifikation erzeugt das Endprodukt mit 237 Aminosäuren.^[2][3]

Freies und gebundes PSA

PSA liegt in freier (fPSA) und gebundener Form (komplexiert an Chymotrypsin und Makroglobulin; komplexiertes PSA oder cPSA) vor. Beide zusammen werden als das Gesamt-PSA (totales PSA oder tPSA) gemessen. Mit konventionellen Assays wird das Gesamt-PSA bestimmt. Der Anteil des fPSA und des cPSA lässt sich getrennt messen. Die Halbwertszeit des gebundenen PSA beträgt 48–72 Stunden. Es wird in der Leber metabolisiert. Freies PSA hat eine Halbwertszeit von zwei bis drei Stunden und wird über die Niere ausgeschieden.

Prostatakrebs-Erkennung

Ein hoher PSA-Wert geht meist mit Veränderungen der Prostata einher. Je höher der PSA-Wert ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Erkrankung vorliegt. Dabei sind gut- und bösartige Veränderungen zu unterscheiden. Das PSA weist beinahe ausschließlich auf eine Erkrankung der Prostata hin, allerdings auch bei der gutartigen, sogenannten BPH (benignen Prostatahyperplasie) ebenso erhöht sein kann wie bei einer Entzündung, der sogenannten Prostatitis oder dem (selteneren) Prostatainfarkt.

Bei jedem PSA-Wert kann ein Karzinom vorliegen. Der positive prädiktive Wert, das heißt die Sicherheit, das Prostatakarzinom tatsächlich vorherzusagen, liegt bei PSA-Werten zwischen 4 ng/ml und 10 ng/ml bei 25–35 %, bei Werten über 10 ng/ml bei 50–80 %. Bei zwei Dritteln der Tumore in einem organbegrenzten Stadium steigt der PSA-Wert nicht über 10 ng/ml. Bei der Erstdiagnose eines Prostatakarzinoms hat jeder fünfte Patient ein PSA unter 4 ng/ml, wobei ca. 40 % dieser Karzinome mit einem Gleason-Score über 6 als besonders aggressiv einzuschätzen sind.

Die Definition eines Grenzwertes, um die bestmögliche Unterscheidung zwischen gut- und bösartiger Veränderung der Prostata zu ermöglichen, ist schwierig. Es ist abzuwägen zwischen zu vielen falsch-positiven Befunden (bei diesen Männern liegt kein Krebs vor und es wird unnötigerweise eine Stanzbiopsie der Prostata gemacht) und zu vielen falsch-negativen Befunden (bei diesen Männern liegt Krebs vor; sie werden aber nicht behandelt).

Altersabhängige Grenzwerte, wobei etwas niedrigere Grenzwerte für jüngere Patienten gelten und etwas höhere für ältere Patienten, verbessern die Situation etwas. Weitere Möglichkeiten sind die Beachtung der PSA-Dichte (PSA-Konzentration in Abhängigkeit des Prostatavolumens) und der PSA-Velocity (Anstiegsgeschwindigkeit des PSA).^[4] Dabei ist zu beachten, dass immer nur Werte, die mit demselben Testsystem bestimmt worden sind, verglichen werden sollten.

Der Anteil des freien PSA bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms ist kleiner als bei gesunden Männern. Je niedriger somit diese Verhältniszahl ist, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms. Bei der Definition eines Grenzwertes ergeben sich dieselben Probleme wie oben. 20 % sind ein Beispiel für einen oftmals benutzten Grenzwert.

Es sind derzeit (April 2005) mehr als 100 Testsysteme für PSA/FPSA auf dem Markt. Jedes Testsystem hat seinen eigenen Grenzwert für den PSA-Quotienten bei gleicher Sensitivität und Spezifität für die Entdeckung oder den Ausschluss eines Prostatakrebses.

Amerikanische Männer haben ein 16-Prozent-Risiko, irgendwann im Leben die Diagnose Prostatakrebs zu bekommen, aber nur eine Wahrscheinlichkeit von drei Prozent, daran zu sterben, da die meisten Prostatatumore langsam wachsen.^[5]

Nach Stamey ist in der Regel der PSA-Wert beim Karzinom (3 ng/ml Gewebe) höher als bei der BPH (0,3 ng/ml Gewebe). Dieses alleine besitzt aus den oben angegebenen Gründen eine unzureichende diagnostische Aussagekraft.

Massen-Screening

Ziel des PSA-Screening ist die Erhöhung der Lebenserwartung durch Früherkennung von Prostatakrebs. Ob dieses Ziel erreicht werden kann, ist umstritten und jedenfalls bisher nicht nachgewiesen. Wer in Deutschland an Prostatakrebs stirbt, ist sogar drei Jahre älter als das durchschnittliche männliche Sterbealter. Weiter sind von den Männern über 50, die eines natürlichen Todes gestorben sind, ein Drittel nicht an Prostatakrebs verstorben, obwohl sie Prostatakrebs gehabt hatten. Männer ab ca. 70 Jahren sterben unter anderem mit Prostatakrebs, nicht an ihm.^[6][7][8]

Mit der Einführung von PSA-Messungen konnte eine deutliche Verbesserung in der Diagnostik des Prostatakrebses erzielt werden. Die Verbreitung des Tests auch bei asymptomatischen Männern führte in den USA in den 1990er Jahren zu einem drastischen Anstieg der entdeckten Krebsfälle. Inzwischen ist ein Plateau erreicht. Unter den entdeckten Fällen hat der Anteil von Frühstadien deutlich zu- und die Rate an fortgeschrittenen Stadien abgenommen.

Wie bei anderen Screeningverfahren auch ist jedoch zu erwarten, dass Karzinome entdeckt wurden, die dem Patienten während seines Lebens nie Probleme bereitet hätten. Nach neueren Untersuchungen wird das Verhältnis für den Prostatakrebs auf mindestens 1:1 geschätzt, d.h. von jeweils zwei entdeckten Krebsfällen hätte einer den betroffenen Mann in dessen Leben nicht beeinträchtigt. Das Problem liegt aber darin, dass man nicht sicher voraussagen kann, wer eben doch von einer Therapie profitieren würde.

Laut einer finnischen Studie wurde bei Männern, die dreimal im Abstand von vier Jahren am PSA-Screening teilnahmen, in 12,5 % der Fälle ein falsch positiver Befund mitgeteilt. In den drei verschiedenen Screening-Runden schwankte der Anteil der falsch positiven Ergebnisse zwischen 3,3 und 12,1 %. Zwischen einem Viertel und einem Drittel der Männer wollte nach einem falsch positiven Ergebnis nichts mehr vom PSA-Test wissen^[9].

Gegenwärtig ist unklar, ob das PSA-Screening mehr Nutzen als Schaden für die teilnehmenden Männer bedeutet. Studien, die einen Nutzen des PSA-Screenings nachweisen sollen, laufen zurzeit. In den USA ist mit einigen Jahren Abstand zur Verbreitung des Tests eine Senkung der Sterblichkeit an Prostatakrebs eingetreten. Ob diese allerdings tatsächlich auf den Einsatz des Tests zurückzuführen ist, ist zweifelhaft. Dagegen spricht, dass es auch in England/Wales einen entsprechenden Rückgang der Sterblichkeit gab ohne verbreitete PSA-Anwendung. Und dagegen spricht auch, dass in mehreren Studien in den USA und Kanada kein Unterschied in der Sterblichkeit zwischen „screeningintensiven“ und „screeningarmen“ Regionen gefunden werden konnte.

Jedes Jahr werden in den USA rund 30 Millionen Männer auf das Prostataspezifische Antigen (PSA) getestet. In 2009 veröffentlichte das New England Journal of Medicine Ergebnisse der beiden umfangreichsten Studien zu Massenscreenings,- eine in Europa, eine in den USA. Die amerikanische Studie zeigte, dass PSA-Untersuchungen die Lebensrate von Mannen im Alter ab 55 Jahren über einen Zeitraum von sieben bis zehn Jahren hinweg nicht erhöht. Die europäische Studie erkannte eine leichte Abnahme der Sterblichkeitsrate. Aber sie belegte auch, dass 48 Männer behandelt werden mussten, um ein Leben zu retten. Das macht jeweils 47 Männer, die mit höchster Wahrscheinlichkeit kein Sexualleben mehr haben und an Harninkontinenz leiden. "PSA sollte keinesfalls genutzt werden, um alle Männer über 50 regelmäßig zu testen, wie es jene wollen, die wahrscheinlich davon profitieren", sagt der Entdecker des PSA. Weiter: "Ich hätte mir nie träumen lassen, dass meine Entdeckung vor 40 Jahren in eine derartige profitgetriebene Katastrophe für das Gesundheitswesen führen würde. Die Medizin sollte sich der Realität stellen und den unangemessenen Einsatz von PSA-Tests stoppen. Das würde Milliarden Dollar sparen und Millionen Männer vor unnötigen und beeinträchtigenden Behandlungen bewahren." ^[5]

Zu allgemeinen Problemen von Screening-Untersuchungen und der Früherkennung von Krankheiten siehe dort.

Prostatakrebs-Tastbefunde

Der Tastbefund, der als digital-rektale Untersuchung der Prostata bezeichnet wird, weist in der Screeningpopulation in 1,45 bis 3,3 % der Fälle die Krebserkrankung nach. Die Erkennungsrate des Prostatakarzinoms mittels PSA-Bestimmung innerhalb der Screeningpopulation liegt bei 4,6 %. Werden beide Methoden kombiniert, steigt die Erkennungsrate auf 5,8 %. Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang, dass auch der erfahrene Untersucher Karzinome erst ab einer Größe von 7 mm digital-rektal tasten kann.

PSA-Messung nach Prostatakrebs-Therapie

Ganz anders sieht es bezüglich der Wertigkeit des PSA zur Verlaufskontrolle nach erfolgter Therapie eines Prostatakarzinoms aus: Die Einführung der PSA-Bestimmung hat alle anderen Verfahren zur Rezidivsuche verdrängt.

• Ein Abfall erhöhter Werte in den Referenzbereich weist auf eine Remission der Erkrankung. Nach radikaler Prostataektomie gelten Patienten mit PSA-Werten unter der Messgrenze als rezidivfrei. Die PSA-Kontrollen sollten im ersten Jahr alle drei Monate, danach für weitere vier Jahre im halbjährlichen Abstand erfolgen.
• Im Anschluss an eine Strahlentherapie der Prostata kann es zu einem (oder mehrmaligen) vorübergehenden Anstieg des PSA ein bis fünf Jahre nach der Behandlung kommen, dessen Ursache bislang nicht verstanden wird und der als PSA-bounce bezeichnet wird.
• Im Falle einer primären hormonellen Behandlung des Prostatakarzinoms erlauben die PSA-Werte innerhalb des ersten Halbjahres eine Beurteilung des Erfolgs. Die Kontrollen sollten entsprechend engmaschig weitergeführt werden, um nach einem eventuellen Wiederanstieg individuelle Behandlungsstrategien entwickeln zu können.

Eine Tumorprogression nach Therapie ohne PSA-Anstieg ist äußerst selten. Der Anstieg selbst geht der klinischen Manifestation eines Rezidivs in der Regel um Jahre voraus. Nach radikaler Prostataentfernung beträgt die Zeit vom Beginn des PSA-Anstieges bis zur Bildung von Metastasen mit Beschwerden durchschnittlich 8 Jahre.^[10]

Kostenübernahme der PSA-Messung

Aufgrund der oben beschriebenen geringen Sicherheit des PSA-Tests ist seine Anwendung bei gesunden Männern in Deutschland keine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen zur Krankheitsfrüherkennung. In Österreich übernehmen die Krankenkassen die Kosten und die Untersuchung ist obligater Bestandteil der urologischen Vorsorgeuntersuchung. Bei Männern, die an Prostatakrebs erkrankt sind, ist die Verlaufskontrolle mit Hilfe des PSA-Tests sinnvoll und wird auch in Deutschland von der Krankenkasse bezahlt.

Siehe auch

• PCA3 zur in bestimmten Fällen sinnvollen und schonenden weiteren Abklärung nach der PSA-Bestimmung und vor der Biopsie über eine Urinprobe bei Verdacht auf ein Prostatakarzinom.

Einzelnachweise

1. ↑ Wang MC et al.: Purification of a human prostato specific antigen. Investig Urol (Berl) 17/2/1979. S. 159–163; PMID 89106.
2. ↑ Prostataspezifisches Antigen bei Online Mendelian Inheritance in Man.
3. ↑ ENSEMBL-Eintrag
4. ↑ Manski, D.: www.urologielehrbuch.de http://www.urologielehrbuch.de/tumormarker_psa.html
5. ↑ ^{a b} Richard Ablin. Der Autor ist Professor für Immunbiologie und Pathologie an der University of Arizona und hat vor 40 Jahren PSA entdeckt. 2010, The New York Times, zitiert nach Süddeutsche Zeitung, Der große Prostata-Irrtum, 12. März 2010, S. 16
6. ↑ http://www.prostatakrebs-bps.de/psascreening.html
7. ↑ http://science.orf.at/science/news/94778
8. ↑ Hanks GE, Scardino PT: Does screening for prostate cancer make sense? Sci Am 275/3/1996 S. 114–115; PMID 8701279.
9. ↑ Kilpelainen TP, Tammela TLJ, Maattanen L, et al.: False-positive screening results in the Finnish prostate cancer screening trial. In: Br J Cancer. 2010/01/05/online. doi:10.1038/sj.bjc.6605512.
10. ↑ Manski, D.: urologielehrbuch.de

Literatur

• Weymayr C, Koch K.: Mythos Krebsvorsorge. Schaden und Nutzen der Früherkennung. Eichborn, 296 Seiten. ISBN 3-8218-3950-3
• Hanlon AL, Pinover WH, Horwitz EM, Hanks GE. Patterns and fate of PSA bouncing following 3D-CRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Jul 15;50(4):845-9. PMID 11429210
• Whittemore AS,Lele C,Friedman GD,Stamey T, Vogelman JH, Orentreich N (1995) PSA as predictor of prostate cancer in black men and white men. J Natl Cancer Inst 87:354–360
• Kleer E,Oesterling, JE (1993) PSA and staging of localized prostate cancer. Urol Clin North Am 20: 695–705
• Catalona WJ (1994) Screening for prostate cancer. Lancet 343:1437
• Schmelz HU, Leyh H: Facharztprüfung Urologie. 1000 kommentierte Prüfungsfragen. Thieme Verlag, Stuttgart New York 2004

Weblinks

• http://www.psa-entscheidungshilfe.de (Info der AOK und des DKFZ)
• Ein hoher PSA-Wert allein ist noch nicht krankhaft: Kriterien zur Bestimmung eines Prostatakarzinoms
• Leitlinie zur PSA-Bestimmung in der Früherkennung des Prostatakarzinoms (PDF; 778 kB)
• http://www.prostatakrebs-bps.de/images/stories/pdf/frueherkennungsbroschuere.pdf
• "Früherkennung von Prostatakrebs: Schaden ja, Nutzen nein" (Literaturübersicht)
• Molekulare Formen des PSA in der Diagnostik des Prostatakarzinoms - mit Editorial
• NEJM (englisch)
• Stellungnahme des DNEbM zum PSA-Screening (PDF) (66 kB)
• Laborlexikon.de

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