Systembiologie

Systembiologische Vorgehensweise.

Die Systembiologie (Synonym: Systeomik, englisch systems biology, integrative biology oder predictive biology)^[1] ist ein Zweig der Biowissenschaften, der versucht, biologische Organismen in ihrer Gesamtheit zu verstehen. Das Ziel ist, ein integriertes Bild aller regulatorischen Prozesse über alle Ebenen, vom Genom über das Proteom, zu den Organellen bis hin zum Verhalten und zur Biomechanik des Gesamtorganismus zu bekommen. Wesentliche Methoden zu diesem Zweck stammen aus der Systemtheorie und ihren Teilgebieten. Da aber die mathematisch-analytische Seite der Systembiologie nicht perfekt ist, kommen als Forschungsmethoden häufig Computersimulationen und Heuristiken zum Einsatz. Die Systembiologie führt die Zeit als wichtigen Faktor wieder in die Molekularbiologie ein, welche Überlegungen über den exakten zeitlichen Ablauf von Reaktionen bisher eher vermied, ganz im Gegensatz zur Biochemie. Die Systembiologie kehrt zur biochemischen Sichtweise der Welt zurück, macht sich Gedanken über Prozesse und wie diese sich im Laufe der Zeit verändern, jedoch mit einer radikalen Erweiterung der Skala. In der Systembiologie werden tausende Reaktanden beobachtet, wodurch Systembiologie in einer deutlich dynamischeren Sichtweise der Biologie resultiert als die der klassischen Molekularbiologie oder Genetik.

Definitionen

• Systembiologie untersucht nicht einzelne Gene oder Proteine zu einem bestimmten Zeitpunkt, wie das die letzten 30 Jahre erfolgreich praktiziert wurde. Sie untersucht das Verhalten und das Verhältnis aller Elemente in einem bestimmten biologischen System während es funktioniert.^[2]
• Um Biologie auf einer systemischen Ebene zu verstehen, müssen wir die Struktur und die Dynamik der zellulären Funktionen und der Funktionen des Organismus untersuchen und nicht die Eigenschaften isolierter Teile einer Zelle oder eines Organismus.^[3]
• Systembiologie versucht das quantitative Verhalten eines biologischen Prozesses, welcher realistischen Störungen ausgesetzt wurde, vorherzusagen, so dass dieses quantitative Verfahren seine Stärke auf expliziter Einbeziehung der am Prozess beteiligten Komponenten, ihrer Interaktionen und realistischer Werte ihrer Konzentrationen, Aufenthaltsorte und Zustände begründet.^[4] [1] ^[5]
• Eine Disziplin am Schnittpunkt zwischen Biologie, Mathematik und Physik welche experimentelle und rechnerbetonte Ansätze vereint, um biologische Prozesse in Zellen, Geweben und Organismen zu verstehen.^[6] [2]
• Die Systembiologie zielt darauf ab, zu einem umfassenden quantitativen Verständnis der dynamischen Interaktionen zwischen den Bausteinen und Komponenten eines biologischen Systems zu gelangen, um das Verhalten des Systems als Ganzes zu verstehen und Vorhersagen zu ermöglichen. Zur Erreichung dieses Ziels werden mathematische Konzepte auf biologische Systeme angewandt. Von zentraler Bedeutung ist hierbei ein iterativer Prozess zwischen Laborexperiment und Modellierung im Computer (BMBF).

Geschichte

• Das Konzept integrativer Studien biologischer Systeme ist nicht neu. Ein biologisches Teilgebiet, in welchem Systemanalyse bereits seit mehreren Jahrzehnten betrieben wird ist die Ökologie. Die berühmte Lotka-Volterra-Gleichung von 1931 kann bereits als systemischer Ansatz gewertet werden ^[7].

• Als Vorläufer der Systembiologie kann die Allgemeine Systemtheorie von Ludwig von Bertalanffy angesehen werden.

• Die Bedeutung der Systembiologie wurde 1948 von Norbert Wiener erkannt ^[8].

• Als Pioniere der Systembiologie gelten die britischen Neurophysiologen und Nobelpreisträger Alan Lloyd Hodgkin und Andrew Fielding Huxley, die 1952 mit dem mathematischen Modell einer Nervenzelle die Grundlagen für die mathematische Simulation von Lebensprozessen auf Basis von Differenzialgleichungen legten ^[9][3].

Andrew Huxley, Juli 2005

• 1960 erregte Denis Noble mit der Publikation seiner Doktorarbeit in der Zeitschrift Nature Aufsehen; er präsentierte darin das erste mathematische Modell eines schlagenden Herzens, mit dem neue Medikamente und Defibrillationsgeräte am Computer getestet werden können ^[10] [4].

Prof. Denis Noble, Universität Oxford; SBMC 2010 ^[11]

• Der Begriff Systembiologie ist seit den 60er Jahren in Gebrauch, ursprünglich in Verbindung mit dynamischen Interaktionen, mathematischer Modellierung und Simulation biologischer Signalwege ^[12] [5].

• 1970 beschrieb Jacques Monod, der an regulatorischen Proteinen forschte, insbesondere an allosterischen Enzymen, die Kybernetik bzw. feedback-regulierte Mechanismen auf molekularem Level ^[13].

• Der Durchbruch für die Systembiologie kam um die Jahrtausendwende durch die Entwicklung von Hochdurchsatztechnologien zur Messung von Genexpression, Proteinexpression und Protein-Protein Interaktion auf molekularem Level und dem Abschluss des Humangenomprojekts und zahlreicher anderer Genomprojekte. Die Flut der dabei erhaltenen Daten für etwa drei Milliarden Basenpaare und über eine Million Proteine pro Zelle macht es unmöglich, alle theoretisch denkbaren und interessierenden Experimente im Labor durchzuführen. Deshalb ist die Modellierung am Computer zur Voraussetzung für die Auswahl der erfolgversprechendsten Ansätze geworden.

Die verbreitete Nutzung des Internets war eine Grundvoraussetzung für den Durchbruch der Systembiologie, da erst das Internet die gemeinsame Nutzung riesiger Datenmengen in internationaler Zusammenarbeit ermöglichte.

Den aktuellen Stand der Wissenschaft kann man in spezialisierten Fachzeitschriften, wie Molecular Systems Biology sowie auf zahlreichen internationalen Kongressen wie z.B. der ICSB verfolgen.

Methodische Ansätze

Schematische Darstellung der systembiologischen Vorgehensweise

Ein systembiologischer Ansatz umfasst sich wiederholende Zyklen von Experimenten und hypothesengetriebener Modellierung:

1. eine vollständige Charakterisierung der wesentlichen Bestandteile eines Organismus, wie seine Moleküle und deren Interaktion und wie diese Interaktionen die Funktion der Zelle regulieren.
2. Analyse der Reaktionen eines Organismus auf Störungen, wie Deletion oder Überexpression von Genen, Änderung der Wachstumsbedingungen oder Stimulation mit Hormonen.
3. eine zeitliche und räumliche Charakterisierung der Zellen, z. B. deren Kompartimentalisierung, Vesikeltransport und Dynamik der unterschiedlichen Komponenten.
4. Anschließend werden die gewonnenen Informationen in mathematische Modelle übersetzt, um das gewonnene Wissen zu testen und Hypothesen zu formulieren und gegebenenfalls das Modell anhand der experimentell gewonnenen Erkenntnisse zu verbessern.

Anhand dieser mathematischen Modelle kann das Verhalten eines Systems unter bestimmten Bedingungen vorhergesagt werden und letztendlich neue Strategien entwickelt werden, um Zellen zu manipulieren und zu kontrollieren, was letztendlich zu Entwicklung neuer Medikamente führen kann.

Grundsätzlich unterscheidet man

1. Top-down-Ansatz: In den Forschungszweigen der '-omik', wie Genomik, Proteomik, Toponomik, Transkriptomik, Metabolomik, Glycomik, Interaktomik und Fluxomik, erwies sich der Top-down Ansatz als die vorherrschende Methode der Wahl. Der Top-down-Ansatz beginnt mit der "Vogelperspektive", d.h. es werden zuerst experimentelle Daten mit Hochdurchsatzmethoden erzeugt und gesammelt, und anschließend versucht man in diesen Daten biologische Mechanismen zu entdecken und zu charakterisieren. Das Hauptziel des Top-down Ansatzes ist es neue molekulare Mechanismen durch Analyse experimenteller Daten und Formulierung von Hypothesen, welche wiederum durch Experimente überprüft werden, zu entdecken.
2. Bottom-up-Ansatz: Der Bottom-up Ansatz ermittelt die Eigenschaften eines bereits charakterisierten Subsystems indem die Interaktionen einer jeden Komponente beschrieben werden. Diese mathematischen Modelle werden anschließend verwendet, um das Verhalten des jeweiligen Systems vorherzusagen. Das Ziel dieses zweiten Ansatzes ist die Kombination der verschiedenen Stoffwechselwege zu einem Modell des ganzen Systems mit dem Endziel der Synthetischen Biologie. Bottom-up Ansätze benötigen:
   1. detaillierte Informationen über die kinetischen und physikalisch chemischen Eigenschaften der einzelnen beteiligten Komponenten.
   2. detaillierte Daten über die Reaktion des Systems auf externe Reize.
   3. detaillierte Computermodelle, um Hypothesen zu testen, das Modell zu verbessern und Vorhersagen zu machen
   4. Entwicklung von Werkzeugen zur Darstellung und Analyse der erzeugten Modelle ^[14].

Gegenwärtig diskutiert man in der Wissenschaftsphilosophie inwiefern man die Philosophie der Physik auf diejenige der Systembiologie übertragen kann. Offensichtlich handelt es sich beim Forschungsfeld der Systembiologie um eine Erweiterung der klassischen Molekularbiologie mit mathematischen Methoden. Da die mathematische Modellbildung in der Systembiologie eine ähnlich große Rolle spielt wie in der Physik dachte man anfangs man könne die der Physik zugrunde liegende Epistemologie auf die Systembiologie übertragen. Jedoch fehlt es der Systembiologie an universalen Theoren wie der allgemeinen Relativitätstheorie oder den Maxwellschen Grundgleichungen der Elektrodynamik. Es scheint deswegen nötig zu sein, eine eigene Philosophie der Systembiologie zu entwickeln.

Mathematik und Modellierung

Die Basis beider Ansätze sind Differenzialgleichungen, die die Veränderung von biologischen Phänomenen zu einem bestimmten Zeitpunkt t beschreiben. So ändert sich z.B. das Membranpotenzial einer Nervenzelle nach dem Hodgkin-Huxley-Modell u.a. als Funktion der Ionenströme von Kalium und Natrium:

$C \cdot \frac{dV}{dt} = I_{ext} - I_{K} - I_{Na} - I_{L}$.

Beispiele für Systembiologie

Prinzipien bakterieller Signalnetzwerke:
Biochemische Netzwerke in Zellen müssen in einer chaotischen Umgebung mit nicht perfekten Komponenten zuverlässig funktionieren. Markus Kollman et al. ^[15] [6] konnten 2005 durch Kombination von Experimenten und Modellierung am Computer zeigen, dass Escherichia coli das kleinste, ausreichend robuste chemotaktische System hat, welches eine präzise chemotaktische Antwort des Organismus erlaubt, während die Kosten für den Organismus minimiert sind.

Verteilung der Haarfollikel:
Die gleichmäßige Verteilung der Haarfollikel hat Wissenschaftler schon lange fasziniert. Sick et al. ^[16] [7] konnten mittels eines reaction-diffusion Modells zeigen, dass das Protein WNK und sein Inhibitor DKK die Dichte der Haarfollikel erhöhen können und dass noch weitere Signaltransduktionswege am Verteilungsmuster der Haarfollikel beteiligt sind.

JAK-STAT-Signalweg:
Der JAK-STAT-Signalweg ist an vielen Signalwegen von an der Zelloberfläche liegenden Rezeptoren, wie z. B. Epo, beteiligt. Swameye I. et al. ^[17] [8] konnten anhand mathematischer Modellierung des JAK-STAT-Signalwegs zeigen, dass das STAT5 Protein, welches experimentellen Messungen nicht zugänglich ist, periodisch vom Zellkern zum Zytoplasma und zurück transportiert wird.

Förderprojekte

National

Die Systembiologie und ihre Methodenentwicklung wird nachhaltig durch die EU im Rahmen des 6. und 7. Rahmenprogramms gefördert. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert die Systembiologie bereits seit 2004 im Rahmen des Forschungsprojekts HepatoSys (Kompetenznetz Systembiologie des Hepatozyten).

Seit Januar 2007 fördert das BMBF die deutsche Systembiologie mit dem Förderprogramm „Biotechnologie – Chancen nutzen und gestalten“ FORSYS (Forschungseinheiten der Systembiologie-FORSYS) mit vier Zentren für Systembiologie. Die vier FORSYS-Zentren befinden sich in Freiburg im Breisgau (FRISYS – Freiburg Initiative for Systems Biology, Sprecher: Wolfgang R. Hess), Heidelberg (VIROQUANT – Systems Biology of Virus-Cell Interactions), Potsdam(GoFORSYS) und Magdeburg (in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Dynamik komplexer technischer Systeme). FORSYS ist als „Leuchtturm der deutschen Systembiologie“ konzipiert und wird mit dem Programm „Partner der Forschungseinheiten Systembiologie - FORSYS-Partner“ weiter ausgebaut.

FORSYS Logo

Ein weiterer Großverbund von Forschungsprojekten wird seit 2007 durch die Helmholtz-Gemeinschaft gefördert. Die „Helmholtz-Allianz Systembiologie“ beschäftigt sich vor allem mit der Erforschung von Ursachen komplexer Erkrankungen. An ihm sind die Helmholtz Zentren DKFZ, FZJ, HZI, GSF, MDC und UFZ beteiligt. Neben Wissenschaftlern aus der Helmholtz-Gemeinschaft werden eine Vielzahl von externen Kooperationspartnern gefördert.

Transnational

SysMO („Systembiologie an Mikroorganismen“ oder „Systems Biology of Microorganisms“) ist eine transnationale Initiative zur Forschungsförderung, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gemeinsam mit dem Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft und Kultur in Österreich, der Niederländischen Organisation für wissenschaftliche Forschung, dem Wissenschaftsrat von Norwegen, dem Ministerium für Bildung und Wissenschaft in Spanien und dem Wissenschaftsrat für Biotechnologie und biologische Forschung in Großbritannien getragen wird [9]. Das Ziel von SysMO ist die Etablierung einer Systembiologie einzelliger Mikroorganismen. Aus Österreich sind 2, aus Deutschland 29, aus Norwegen 7, aus Spanien 9, aus den Niederlanden 15, aus Großbritannien 22, aus der Tschechoslowakei 1, aus Frankreich 2 und aus der Schweiz 4 Gruppen Teil der SysMO Initiative.

Siehe auch

• biochemische Zyklen
• biomedizinische Kybernetik
• Biologische Kybernetik
• Virtuelle Zelle
• Neuroinformatik
• Computational Neuroscience
• Grid-Computing
• Netzwerktheorie
• -omik,
• Partielle Differentialgleichung
• Petri-Netz
• Proteomik
• Regelung
• SBML (Systems Biology Markup Language)
• Synthetische Biologie
• Theoretische Biologie
• Bioinformatik
• Physiologie
• Bioökonomie

Literatur

Deutsch

• Systeme des Lebens - Systembiologie [10]
• Wolfgang Wiechert: Systembiologie - Eine interdisziplinäre Herausforderung, Schöningh Paderborn; (1. Dez. 2004), ISBN 3-506-72876-8

Englisch

• H. Kitano: Systems Biology: a brief overview, Science, 295:1662-1664, 2002 [11]
• Athel Cornish-Bowden: Putting the Systems Back into Systems Biology (Perspectives in Biology and Medicine - Volume 49, Number 4, Autumn 2006, pp. 475-489)[12]
• Systems biology: The reincarnation of systems theory applied in biology? [13]
• A. Spivey: Systems biology: the big picture, Environ Health Perspect. 2004 Nov;112(16):A938-43 [14]
• K. Aggarwal, KH. Lee: Functional genomics and proteomics as a foundation for systems biology. Brief Funct Genomic Proteomic. 2003 Oct;2(3):175-84. [15]
• O. Wolkenhauer, U. Klingmüller: Systems Biology: From a Buzzword to a Life Sciences Approach. BIOforum Europe 04/2004, pp 22–23, GIT VERLAG GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany [16]
• Stefan Schuster, Roland Eils and Klaus Prank: 5th International Conference on Systems Biology (ICSB 2004), Heidelberg, October 9–13, 2004, Biosystems Volume 83, Issues [17]2-3, February-March 2006, Pages 71-74
• Uri Alon: An Introduction to Systems Biology: Design Principles of Biological Circuits, Chapman & Hall/CRC; (July 7, 2006), ISBN 1-58488-642-0
• Bernhard O. Palsson: Systems Biology: Properties of Reconstructed Networks, Cambridge University Press (January 16, 2006), ISBN 0-521-85903-4
• A.K. Konopka: Systems Biology: Principles, Methods, and Concepts , CRC; (November 20, 2006), ISBN 0-8247-2520-4
• Isidore Rigoutsos (Editor), Gregory Stephanopoulos (Editor): Systems Biology: Volume I: Genomics, Oxford University Press, USA; (August 17, 2006), ISBN 0-19-530081-5
• Isidore Rigoutsos (Editor), Gregory Stephanopoulos (Editor): Systems Biology: Volume II: Networks, Models, and Applications, Oxford University Press, USA (August 17, 2006), ISBN 0-19-530080-7
• Edda Klipp, Ralf Herwig, Axel Kowald, Christoph Wierling, Hans Lehrach: Systems Biology in Practice: Concepts, Implementation and Application, Wiley-VCH (May 6, 2005), ISBN 3-527-31078-9
• Hiroaki Kitano: Foundations of Systems Biology, The MIT Press (October 15, 2001), ISBN 0-262-11266-3
• Zoltan Szallasi, Jörg Stelling, Vipul Periwal: System Modeling in Cellular Biology: From Concepts to Nuts and Bolts, The MIT Press (April 3, 2006), ISBN 0-262-19548-8
• Fred Boogerd, Frank J. Bruggeman, Jan-Hendrik S. Hofmeyr, H.V. Westerhoff: Systems Biology: Philosophical Foundations, Elsevier Science (April 20, 2007), ISBN 0-444-52085-6
• Andres Kriete, Roland Eils: Computational Systems Biology, Academic Press (October 25, 2005), ISBN 0-12-088786-X
• Darren J. Wilkinson: Stochastic Modelling for Systems Biology, Chapman & Hall/CRC (April 18, 2006), ISBN 1-58488-540-8
• Kunihiko Kaneko: Life: An Introduction to Complex Systems Biology, Springer, (September 15, 2006), ISBN 3-540-32666-9
• Andriani Daskalaki (Editor): Handbook of Research on Systems Biology Applications in Medicine, Medical Information Science Reference, October 2008, ISBN 978-1-60566-076-9

Weblinks

 Commons: Systembiologie – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Quellenangaben

1. ↑ Stefan Schuster, Roland Eils and Klaus Prank: 5th International Conference on Systems Biology (ICSB 2004), Heidelberg, October 9–13, 2004, Biosystems Volume 83, Issues 2-3, February-March 2006, Pages 71-74
2. ↑ Ideker, T., Galitski, T., and Hood, L.: A new approach to decoding life: Systems Biology., Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2: 343.
3. ↑ Kitano, H.: Computational systems biology, Nature 420: 206 (2002)
4. ↑ Anderson, J., The National Institute of General Medical Sciences at NIH 2003
5. ↑ Ideker T, Winslow LR, Lauffenburger DA.: Bioengineering and systems biology. Ann Biomed Eng. 2006 Feb;34(2):257-64.
6. ↑ The National Institute of General Medical Sciences at NIH: National Centers for Systems Biology. 2007
7. ↑ Volterra V.: Leçon sur la théorie mathématique de la lutte pour la vie, Gauthier-Villars, Paris (1931)
8. ↑ Wiener Norbert: Cybernetics or Control and Communication in the Animal and the Machine, The MIT Press, Cambridge, MA
9. ↑ Hodgkin, A.L., Huxley, A.F.: A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. J Physiol 117 (1952), 500-44
10. ↑ Noble, D.: Cardiac action and pacemaker potentials based on the Hodgkin-Huxley equations. Nature 188 (1960), 495-7
11. ↑ http://www.sbmc2010.de/
12. ↑ Wolkenhauer O., Klingmüller U.: Systems Biology: From a Buzzword to a Life Sciences Approach. BIOforum Europe 04/2004, pp 22–23, GIT VERLAG GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany,
13. ↑ Monod, J.: Le hasard et la nécessitté, Seuil, Paris 1970
14. ↑ Bruggemann, F.J, Westerhoff, H.V.: The nature of systems biology, TRENDS in Microbiology Vol. 15 No. 1
15. ↑ Kollmann M., Bartholome K., Lovdok L., Timmer J., Sourjik V.: Design principles of a bacterial signalling network. Nature 438, 2005, 504-507
16. ↑ Sick S., Reinker S., Timmer J., Schlake T.: WNT and DKK determine hair follicle spacing through a reaction-diffusion mechanism. Science 314, 2006, 1447-1450
17. ↑ Swameye I., Müller T.G., Timmer J., Sandra O., Klingmüller U.: Identification of nucleocytoplasmic cycling as a remote sensor in cellular signaling by data-based modeling Proc. Natl. Acad. Sci. 100, 2003, 1028-1033.